Sommario

o Il rischio di infarto del miocardio nella popolazione generale persiste dopo l’interruzione della terapia con antinfiammatori non steroidei

o Rischio di herpes zoster in pazienti con artrite reumatoide trattati con farmaci anti-TNF-alfa

o Una metanalisi sull’efficacia e sulla sicurezza degli analoghi dell’insulina nel trattamento del diabete mellito

o Confronto della variabilità glicemica associata all’uso di insulina glargina e di insulina ad azione intermedia come componenti di base di un regime ad iniezioni multiple giornaliere in adolescenti con diabete di tipo 1

o Uso a lungo termine di corticosteroidi per via inalatoria e rischio di polmonite in pazienti affetti da broncopneumopatia cronica ostruttiva

o Tromboprofilassi con warfarin in pazienti affetti da tumore con cateteri venosi centrali (WARP): uno studio randomizzato in aperto

o Uso dell’antibiotico ed ecologia di popolazione: come si può ridurre la resistenza agli antibiotici. Uno studio osservazionale population-ecology

o Peso della sindrome depressiva nella politerapia complessa in pazienti con disturbo bipolare: risultati dallo STEP-BD

o Epatotossicità da tè verde: una revisione della letteratura e due casi non pubblicati

Alcuni trial clinici randomizzati e studi osservazionali di coorte hanno dimostrato che i pazienti trattati con farmaci che inibiscono il fattore di necrosi tumorale a (TNF-a) presentano maggiore suscettibilità alle infezioni batteriche ed opportunistiche dovute a molteplici eziologie, mentre sono più limitati i dati sulle infezioni di origine virale.

L’herpes zoster, patologia neuro-cutanea caratterizzata da rash vescicolare doloroso a distribuzione dermatomerica risultante dalla riattivazione del Virus Varicella-Zoster (VVZ), ha rappresentato uno degli eventi avversi più frequenti riportati nei trial clinici sui farmaci anti-TNF-a.
I pazienti immunodepressi sono esposti ad un rischio maggiore di sviluppare herpes zoster, come dimostrato da studi eseguiti su bambini leucemici, soggetti candidati a trapianto di midollo osseo e pazienti HIV-positivi. Anche i soggetti affetti da artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico, disturbi muscolo-scheletrici non infiammatori sono a maggior rischio di herpes zoster rispetto alla popolazione generale.

L’obiettivo di questo studio è stato quello di valutare il contributo delle diverse terapie farmacologiche per l’artrite reumatoide, in particolar modo degli agenti anti-TNF-a, al rischio di riattivazione del VVZ. L’analisi si è basata su dati provenienti da uno studio di coorte prospettico tuttora in corso, il registro tedesco dei biologici RABBIT, ideato al fine di esaminare il profilo di sicurezza ed efficacia dei farmaci biologici nel trattamento dell’artrite reumatoide.

Lo studio RABBIT ha incluso tutti i soggetti affetti da artrite reumatoide sottoposti a nuova terapia con infliximab, etanercept, adalimumab o anakinra e, come gruppo di controllo, i pazienti che avevano effettuato lo switch da un primo trattamento tradizionale con DMARD (Disease-Modifyng Antirheumatic Drug) per fallimento terapeutico. Il reclutamento è avvenuto nel periodo maggio 2001-dicembre 2006 in 150 centri reumatologici della Germania; la raccolta dei dati di sicurezza ed efficacia a lungo termine dei farmaci anti-TNF-a verrà condotta fino al 2011.
A periodi predeterminati di follow-up (3, 6, 12, 18, 24, 30 e 36 mesi) sono state raccolte informazioni sul trattamento, l’attività della malattia (conta delle articolazioni tumefatte e dolenti, velocità di sedimentazione eritrocitaria, livelli di proteina C reattiva, rigidità mattutina), le patologie concomitanti e gli eventi avversi. Le informazioni sul trattamento includevano le date di inizio e fine delle terapie con DMARD o farmaci biologici, i motivi di interruzione della terapia, l’assunzione di farmaci concomitanti quali glucocorticoidi, FANS o COXIB.

La misura di esito principale è stata l’Hazard Ratio (HR) degli episodi di herpes zoster associati a trattamento con farmaci anti-TNF a. Lo studio è stato disegnato con l’intento di rilevare una differenza clinicamente significativa (HR 2,0) tra la classe degli anti-TNF a confrontata ai DMARD e, nel caso di differenti profili di rischio tra i biologici, un aumento del valore di HR di almeno 2,5 per gli anticorpi monoclonali e le proteine di fusione rispetto ai DMARD.

Complessivamente, sono stati inclusi nell’analisi 5040 pazienti. Al momento dell’inclusione nello studio, i soggetti trattati con anti-TNF-a differivano significativamente dai controlli per età, durata della malattia, positività al fattore reumatoide, stato funzionale, numero di pregresse insufficienze terapeutiche con DMARD, maggiore attività della malattia.
Si sono verificati 86 episodi di herpes zoster in 82 soggetti, di cui 39 casi potevano essere correlati ad infliximab/adalimumab, 23 ad etanercept e 24 ai DMARD. Quindici pazienti presentavano herpes zoster multidermatomerico e 4 herpes zoster oftalmico; 18 eventi erano gravi e 12 di questi hanno causato il ricovero ospedaliero.
Rispetto al gruppo controllo, sono stati individuati tassi di incidenza grezzi di herpes zoster significativamente più elevati nei pazienti trattati con farmaci biologici, in particolar modo con anticorpi monoclonali (p=0.01).
Tra i casi di herpes zoster multidermatomerico, il tasso di incidenza grezzo per 1000 anni-persona è risultato maggiore per i pazienti in terapia con anticorpi monoclonali con valori corrispondenti a 3,8 (95% CI 1.0-9,7) per 1000 anni-persona per l’infliximab e a 3,6 (95% CI 1.7-6,9) per l’adalimumab.
I fattori di trattamento associati ad un aumento del rischio di herpes zoster sono stati l’uso dei glucocorticoidi e degli anticorpi monoclonali rispetto alla terapia convenzionale con DMARD, mentre non sono state individuate correlazioni con metotrexato, leflunomide o azatioprina. Il tasso di incidenza grezzo per 1000 anni-persona è stato di 11,1 per gli anticorpi monoclonali (7,9-15,1) e di 8,1 per l’etanercept (5,0-12,4).

Dopo aggiustamento per età, gravità dell’artrite reumatoide e uso di glucorticoidi, è stato osservato un significativo aumento del rischio con infliximab e adalimumab (HR 1,82; 1,05-3,15), anche se inferiore alla soglia della significatività clinica di 2,5. Non sono state evidenziate associazioni significative né con etanercept (HR 1,36; 0,73-2,55) né con gli anti-TNF a come classe terapeutica (HR 1,63; 0,97-2,74). L’associazione con uso di glucocorticoidi a dosi =10 mg è rimasta significativa, anche dopo aggiustamento per età e gravità dalla patologia.
È stato esaminato un sottogruppo di 1344 pazienti che hanno effettuato almeno un cambio di terapia. Il valore mediano della durata della terapia è stato di 15,8 mesi con anti-TNF-a e di 11,3 mesi con DMARD convenzionali. I pazienti che hanno effettuato lo switch hanno mostrato un rischio più elevato di herpes zoster rispetto agli altri pazienti (HR aggiustato 2,4; 1,5-3,9).

Gli autori dello studio riconoscono alcuni limiti dell’analisi, quali la scarsa numerosità del campione ed il periodo di follow-up troppo breve.
Sebbene i risultati dell’analisi indichino una differenza significativa nel rischio di herpes tra pazienti trattati con anticorpi monoclonali e quelli in trattamento convenzionale con farmaci DMARD, il valore ottenuto di HR pari a 1,8 non ha raggiunto la soglia di significatività clinica predefinita. L’analisi è stata basata su un numero di episodi virali molto ridotto ed il carattere osservazionale dello studio impedisce di valutare gli effetti di confondimento della malattia basale. In questo studio non è infatti possibile distinguere tra il rischio di herpes zoster dovuto all’attività infiammatoria della malattia stessa e quello dovuto all’effetto immunosoppressivo dei farmaci, inclusi i glucocorticoidi.

Il diabete mellito è associato a complicanze a lungo termine, come la morte per cause cardiovascolari, la retinopatia e la nefropatia. Per ridurre tale rischio, è indispensabile uno stretto controllo della glicemia, mantenendo i valori di emoglobina A1c (HbA1c) <7%. L’uso di insulina è indicato nei pazienti con diabete di tipo 1 e di tipo 2 in cui non si ottiene un adeguato controllo glicemico tramite l’esercizio fisico, la dieta o la terapia con ipoglicemizzanti orali.
Le insuline tradizionali comprendono l’insulina umana regolare e l’insulina protamina neutra di Hagedorn ad azione intermedia. Poichè queste insuline non sono in grado di mimare la secrezione endogena basale e post-prandiale, sono stati sviluppati analoghi dell’insulina (lispro, aspart e glulisina ad azione rapida; glargina e detemir a lunga durata d’azione).

Al contrario delle revisioni sistematiche effettuate in precedenza, in cui non sono stati presi in considerazione gli analoghi dell’insulina a lunga durata d’azione nel trattamento del diabete di tipo 1 e in quello gestazionale, questa metanalisi ha valutato gli outcome associati all’utilizzo di analoghi dell’insulina rapida e a lunga durata d’azione nel trattamento del diabete di tipo 1 e 2 (adulti e bambini) e in quello gestazionale.
Sono stati inclusi gli studi randomizzati e controllati pubblicati fino ad aprile 2007, su ulteriori outcome di interesse e confronti tra classi di analoghi dell’insulina, utilizzando i seguenti database: MEDLINE (1966-Aprile 2007), MEDLINE In-Process and Other Non-Indexed Citations, MEDLINE Daily Update, EMBASE (1980-Aprile 2007), BIOSIS Previews (1989-Aprile 2007) e la Cochrane Library (numero 3, 2007). Inoltre sono stati esaminati i siti web delle Agenzie, così come le Società di endocrinologia e diabete. Infine, sono state prese in considerazione anche le evidenze fornite dalle ditte produttrici.

Gli outcome valutati erano rappresentati dalla concentrazione di HbA1c, ipoglicemia, qualità della vita, soddisfazione del paziente, complicanze del diabete (inclusa la mortalità) e gli effetti avversi. Sono stati analizzati i dati sull’ipoglicemia utilizzando il rischio relativo di sviluppare =1 episodio di ipoglicemia durante il periodo in studio; per la frequenza degli episodi è stato utilizzato il tasso di incidenza (cioè il numero di episodi per paziente per unità di tempo).

Nell’analisi sono stati inclusi 68 RCT su analoghi dell’insulina rapida e 49 su analoghi a lunga durata d’azione. Non sono stati identificati studi in bambini con diabete di tipo 2 nè su analoghi a lunga durata d’azione in donne diabetiche in stato di gravidanza.
Molti studi erano a carattere multinazionale e sponsorizzati dall’industria. Il numero di pazienti in ogni studio variava da 7 a 1008. Nella maggior parte dei 48 studi cross-over mancava o non era menzionato un periodo di washout. Tutti gli studi erano in aperto. La durata dei trial variava da 4 settimane a 30 mesi. All’interno di ogni popolazione e confronto, tra gli studi non sono state riscontrate differenze importanti in termini di caratteristiche dei pazienti (es. sesso, grado di obesità e severità o durata del diabete).
La qualità metodologica dei trial, stimata tramite la scala Jadad, è stata considerata bassa (score 2 o 3).

Negli adulti con diabete di tipo 1, rispetto all’insulina umana regolare, l’uso di insulina lispro ha determinato una riduzione marginale delle concentrazioni di HbA1c (differenza media pesata–0,09%; 95% CI da –0,16% a –0,02%), una riduzione del rischio di ipoglicemia severa (RR 0,80; 95% CI 0,67-0,96) ed una minore incidenza di ipoglicemia notturna (0,51; 0,42-0,62). Per quanto riguarda l’ipoglicemia totale, l’incidenza era simile tra i due gruppi.
In seguito all’uso di insulina aspart è stata osservata una concentrazione media di HbA1c lievemente inferiore (differenza media pesata –0,13%, da –0,20% a –0,07%). Non sono state osservate differenze statisticamente significative per quanto riguarda il rischio di ipoglicemia severa e l’incidenza di ipoglicemia totale. Nell’unico studio che ha riportato dati sull’ipoglicemia notturna (Bode B et al. Diabetes Care 2002; 25: 439-44), l’incidenza era statisticamente inferiore nei pazienti trattati con insulina aspart (0,55; 0,43-0,70).
Tra insulina lispro ed aspart non sono state osservate differenze statisticamente significative relativamente all’HbA1c e all’incidenza di ipoglicemia notturna, mentre l’incidenza di ipoglicemia totale risultava maggiore per l’insulina lispro (1,49; 1,37-1,63). Rispetto all’insulina protamina neutra di Hagedorn, l’insulina glargina determinava un piccolo miglioramento statisticamente significativo dell’HbA1c (differenza media pesata –0,11%, da –0,21% a –0,02%). Tra insulina detemir e insulina protamina neutra di Hagedorn non sono state osservate differenze statisticamente significative nell’HbA1c; tuttavia, con insulina detemir è stata osservata una lieve riduzione del rischio di ipoglicemia severa (0,74; 0,58-0,96) e notturna (0,92; 0,85-0,98), ma non totale.

Negli studi condotti su adolescenti e bambini con diabete di tipo 1, non sono state osservate differenze statisticamente significative tra insulina lispro o aspart e insulina umana regolare nè tra insulina glargina ed insuline convenzionali ad azione intermedia.
L’unico studio di confronto (Robertson KJ et al. Diabet Med 2007; 24: 27-34) tra insulina detemir e insulina protamina neutra di Hagedorn non ha evidenziato differenze per quanto riguarda l’HbA1c e l’ipoglicemia severa, mentre sull’ipoglicemia notturna e totale è stato evidenziato un piccolo beneficio, ma statisticamente significativo, da parte dell’insulina detemir.

Per quanto riguarda i pazienti con diabete di tipo 2, i trial di confronto tra insulina lispro o aspart e insulina umana regolare non hanno evidenziato differenze statisticamente significative in termini di HbA1c, ipoglicemia severa, notturna e totale. Negli studi che hanno confrontato insulina detemir e insulina protamina neutra di Hagedorn, i risultati erano simili tra i due gruppi, tranne che per l’ipoglicemia notturna che risultava inferiore con insulina detemir (0,66; 0,45-0,96), mentre nei casi in cui è stato associato un ipoglicemizzante orale la differenza nell’HbA1c era a favore dell’insulina protamina neutra di Hagedorn (differenza media pesata 0,13%; 0,03%-0,22%).
Anche negli studi di confronto tra insulina detemir e insulina glargina non sono state osservate differenze tra i due gruppi. Non erano disponibili dati sufficienti per stabilire se gli analoghi avessero un profilo migliore rispetto alle insuline convenzionali nella riduzione delle complicanze del diabete o in termini di mortalità.
In studi di confronto tra insulina lispro o aspart e insulina umana regolare, condotti su donne gravide con diabete di tipo 1 o diabete gestazionale, non sono state osservate differenze statisticamente significative in termini di HbA1c, ipoglicemia severa, notturna e totale.
L’incidenza di eventi avversi era simile tra insuline convenzionali e analoghi. A parte l’ipoglicemia, gli eventi avversi più frequenti erano rappresentati da infezioni del tratto respiratorio superiore, reazioni a livello del sito di iniezione e aumento di peso. Gli eventi avversi gravi erano rari.
Inoltre, i trial spesso non riportavano dati relativi alla soddisfazione del paziente o alla qualità della vita.

Come tutte le revisioni sistematiche, anche questa metanalisi presenta alcuni limiti. L’eterogeneità tra i vari studi, soprattutto per gli outcome relativi all’ipoglicemia, potrebbe essere dovuta alle differenze in termini di caratteristiche dei pazienti e di strategie di trattamento. Inoltre sono stati raccolti separatamente i dati relativi all’HbA1c e all’ipoglicemia. Quando il controllo glicemico è più aggressivo, può essere meno probabile riscontrare differenze nell’HbA1c, mentre è più probabile osservare benefici nell’ipoglicemia. Non tenendo conto di questa correlazione, si può sottostimare il beneficio che deriva dagli analoghi dell’insulina, anche se i risultati di una recente metaregressione suggeriscono che l’aggiustamento per i livelli di HbA1c non altera di molto la stima del rischio relativo di ipoglicemia.

I corticosteroidi per via inalatoria, come fluticasone, budesonide e beclometasone, sono ampiamente utilizzati per il trattamento della broncopneumopatia cronica ostruttiva (COPD) e sono raccomandati in associazione a broncodilatatori a lunga durata d’azione al fine di ridurre la frequenza delle esacerbazioni nei pazienti sintomatici con FEV 1 <50% (volume espiratorio forzato nel primo secondo).
Le informazioni disponibili sulla sicurezza a lungo termine dei corticosteroidi inalatori nei pazienti affetti da COPD sono, ad oggi, molto limitate.
Uno studio recente ha evidenziato che i pazienti in trattamento con fluticasone erano esposti ad un rischio maggiore di polmonite (Calverley PMA et al, TORCH Investigators. N Engl J Med 2007; 356: 775-89). Un altro studio osservazionale, ha evidenziato una possibile correlazione tra uso di corticosteroidi (CS) per via inalatoria ed aumento del rischio di ospedalizzazione per polmonite o di morte in pazienti anziani affetti da COPD (Ernst P et al. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176: 162-66).

La revisione sistematica ha considerato gli studi pubblicati fino al 30 Giugno 2008 su Medline, Embase, Cochrane Database of Sistematic Reviews, documenti regolatori e registri dei trial. Sono stati inclusi tutti i trial randomizzati e controllati relativi ad un qualsiasi corticosteroide inalatorio (fluticasone, budesonide e beclometasone) della durata di almeno 24 settimane. Tutti i pazienti erano effetti da COPD; i gruppi a confronto erano trattati o con corticosteroidi inalatori+beta-adrenergici a lunga durata d’azione (long acting, LA) vs beta-adrenergici LA o con corticosteroidi inalatori vs placebo; tutti i trial includevano la polmonite tra gli eventi avversi.
Sono stati esclusi dallo studio i trial i cui pazienti erano affetti da asma e gli studi osservazionali esposti a fattori di confondimento.

L’obiettivo primario dello studio era la valutazione di tutti i casi di polmonite e di polmonite grave correlati all’uso a lungo termine di CS inalatori nei pazienti affetti da COPD.
Obiettivo secondario era la valutazione della mortalità correlata alla polmonite e della mortalità per tutte le cause.

La revisione ha incluso 18 studi su un totale di 16.996 soggetti dei quali 8635 avevano ricevuto CS inalatori e 8361 una terapia di controllo. La durata dei trial variava da 24 settimane a 3 anni. Sei studi confrontavano CS inalatori vs placebo e sette CS inalatori + beta-adrenergici LA vs beta–adrenergici LA. Cinque trial comprendevano quattro bracci di trattamento composti da CS inalatori vs placebo e CS inalatori + beta-adrenergici LA vs beta–adrenergici LA.

I CS inalatori rispetto ai controlli sono stati associati ad un aumento significativo del rischio di polmonite (7.4% vs 4.4%; RR 1.60; 95% CI 1.33-1.92, p<0.001) e di polmonite grave (5.2% vs 3.1%; 1.71; 1.46-1.99, p<0.001) ma senza aumento significativo della mortalità correlata a polmonite (0.5% vs 0.4%; 1.27; 0.80-2.03; p=0.31) o mortalità per tutte le cause (6.1% vs 6.6%; 0.96; 0.86-1.08, p=0.51). I CS inalatori erano associati ad un aumento significativo del rischio di polmonite grave quando controllati vs placebo (5.5 % vs 3.1%; RR 1.81; 95% CI, 1.44-2.29, p<0.001) o quando il trattamento combinato con beta adrenergici LA veniva confrontato vs beta adrenergici LA (5.0% vs 3.0%; 1.68; 1.20-2.34, p=0.002).

Conflitto di interesse: nessuno dichiarato.

Parole chiave: profilassi, warfarin, catetere venoso centrale, studio randomizzato.

Riferimento bibliografico
Young AM et al. Warfarin thromboprophylaxis in cancer patients with central venous catheters (WARP): an open-label randomised trial. Lancet, 2009, 373: 567-74.

Molti pazienti con disturbo bipolare assumono un regime terapeutico costituito da più farmaci, ma ancora poco si sa sui fattori che inducono i medici a prescrivere politerapie complesse.
Questo studio naturalistico si colloca in quest’ambito e valuta la prevalenza di politerapie complesse (definite come la somministrazione di >=4 farmaci psicotropi) fra i partecipanti del Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder (STEP-BD), studio organizzato dal National Institute of Mental Health (NIMH), con l’obiettivo di delineare il profilo identificativo dei pazienti che assumono tali regimi terapeutici.

Nello STEP-BD sono stati inclusi soggetti di almeno 15 anni di età, con qualsiasi tipo di disordine bipolare (tipo I, tipo II, non altrimenti specificato [NOS], disturbo ciclotimico o disturbo bipolare schizoaffettivo), definito in base ai criteri del DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-quarta versione), il cui reclutamento è stato effettuato in 22 centri degli Stati Uniti fra novembre 1999 e luglio 2005.
Lo studio si focalizza sui partecipanti dello STEP-BD che presentavano i criteri DSM-IV per il disturbo bipolare tipo I (n=2666), tipo II (n=1084) o NOS (n=285) al momento della valutazione basale, per i quali sono state raccolte informazioni sulle patologie psichiatriche presenti e passate, la storia familiare di patologie psichiatriche, le patologie mediche e l’attuale stato mentale. I sintomi affettivi o psicotici e le terapie in corso sono state valutate utilizzando il Clinical Monitoring Form (CMF). Tali informazioni hanno permesso di creare 7 gruppi terapeutici così definiti: sali di litio, divalproato, carbamazepina, lamotrigina, altri anticonvulsivanti senza proprietà timolettiche stabilite (come per esempio il topiramato, la gabapentina e l’oxcarbazepina), qualsiasi antipsicotico atipico o qualsiasi antidepressivo.
I dati raccolti sono stati elaborati in un’analisi statistica ROC (Receiver Operating Characteristic) al fine di ricercare le variabili predittive di politerapie nei pazienti presi in esame.

I risultati hanno evidenziato che, fra le 7 categorie terapeutiche considerate, il numero medio±DS dei farmaci assunti all’inizio dello STEP-BD era 2.21±1.41 (range 0-7). Dei 4035 partecipanti dello studio, 472 (12%) non assumevano alcun farmaco fra quelli presi in esame, mentre 839 (21%) ne assumevano uno, 1130 (28%) due, 883 (22%) tre e 711 (18%) ne utilizzavano >=4; questi ultimi sono stati classificati come pazienti in politerapia complessa.
Analizzando le caratteristiche dei soggetti in terapia con <4 farmaci versus soggetti in terapia con =4 farmaci è emerso che la severità della patologia psichiatrica al basale, stimata mediante il punteggio sulla scala Clinical Global Impressions (CGI) era modestamente, ma significativamente più alta, tra i soggetti in trattamento con =4 farmaci psicotropi (p<0.001), non riscontrando però alcuna associazione significativa (r<0.18) fra i punteggi CGI e parametri clinici quali età, sesso, età di esordio della patologia, storia di tentati suicidi, reddito e utilizzo di antipsicotici atipici, litio o carbamazepina.
Inoltre, analizzando la proporzione dei soggetti in terapia con <4 farmaci versus soggetti in terapia con >=4 farmaci rapportata al tipo di farmaco impiegato, tra le 7 categorie terapeutiche considerate, è emerso che i soggetti in terapia con sali di litio, divalproato o carbamazepina, erano sottoposti meno frequentemente a complesse politerapie farmacologiche; al contrario soggetti in terapia con antidepressivi incorrevano più frequentemente in tali regimi terapeutici.

I risultati ottenuti hanno permesso di delineare il profilo di quei pazienti esposti ad un maggior rischio di incorrere in complesse politerapie farmacologiche. Si trattava di pazienti che: 1) avevano utilizzato un antipsicotico atipico, 2) avevano avuto >=6 episodi depressivi nell’arco della vita, 3) avevano tentato il suicidio; 4) avevano un reddito annuale di almeno $ 75.000. Questo profilo corrispondeva ad un rischio di politerapie complesse pari al 64%.
Al contrario, il profilo di soggetti con minor rischio di utilizzare complesse politerapie corrispondeva a pazienti che: 1) non avevano mai usato un antipsicotico atipico; 2) avevano usato carbamazepina. Questo profilo corrispondeva ad un rischio di politerapie complesse pari all’8%.

Alla luce dei risultati ottenuti, gli autori concludono che le politerapie complesse nel disturbo bipolare sono più comuni in soggetti in trattamento con un antipsicotico atipico e con pregressi episodi depressivi multipli ed almeno un episodio di tentato suicidio. Al contrario, pazienti in trattamento con i tradizionali farmaci stabilizzatori di membrana dell’umore (sali di litio, divalproato o carbamazepina) incorrevano meno frequentemente in politerapie.