Sommario

o Sicurezza ed efficacia di tibolone in pazienti con carcinoma della mammella e sintomi vasomotori: un trial di non inferiorità randomizzato in doppio cieco (LIBERATE, Livial Intervention following Breast cancer Efficacy, Recurrence, And Tollerability Endpoints)

o Leucoencefalopatia multifocale progressiva sviluppata in seguito a trattamento con rituximab in pazienti HIV-negativi: 57 casi osservati dal progetto RADAR (Research on Adverse Drug Event and Reports)

o Uso materno di farmaci antipertensivi nei primi mesi di gravidanza ed esito della gravidanza, in particolare presenza di difetti congeniti cardiaci nei neonati

o Metanalisi di confronti testa a testa fra gli antipsicotici di seconda generazione nel trattamento della schizofrenia

o Effetti del trattamento con fenofibrato sul rischio di eventi cardiovascolari in 9795 pazienti con diabete di tipo 2 e diverse componenti della sindrome metabolica: studio FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes)

o La riduzione della proteina C reattiva con un integratore a base di isoflavoni inverte la disfunzione endoteliale in pazienti con stroke ischemico

o Effetto del temsirolimus versus l’interferone a nell’evoluzione dei pazienti con tumore renale avanzato con diversa istologia

o Mepolizumab ed esacerbazioni dell’asma eosinofilo refrattario

o Mepolizumab per l’asma prednisone-dipendente con eosinofilia nell’escreato

- Dispositivi medici in evidenza -

o Effetti di diversi dispositivi inalatori sulla durata degli attacchi acuti di asma nei bambini

o Impatto di due differenti dispositivi emostatici sugli outcome dell’arteria radiale dopo cateterizzazione trans radiale

o Impatto di dispositivi dentali sull’integrità dei neuro stimolatori

o Bacchetta intramidollare rivestita di antibiotici

La leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) è una patologia demielinizzante rara del sistema nervoso centrale che si manifesta con la riattivazione del poliomavirus latente JC (JCV). In genere, la PML si manifesta nei soggetti immunocompromessi, in particolare in quelli HIV-positivi. Il rischio di PML nei soggetti con tumori ematologici è stata stimata intorno allo 0,07%, con un incidenza più alta (0,5%) nei soggetti con leucemia linfocitica cronica.

Nel 2006 e nel 2007, FDA, EMEA, WHO e azienda produttrice di rituximab hanno diffuso delle comunicazioni sulla sicurezza del farmaco, in seguito al rilevamento di due casi di PML in pazienti affetti da lupus eritemato sistemico, trattati con rituximab e altri immunosoppressori. Nel settembre 2008, l’FDA e l’azienda produttrice di rituximab hanno pubblicato delle “Dear Healthcare Professional letter” che riportavano un terzo caso fatale di PML in un paziente affetto da artrite reumatoide sviluppata 18 mesi dopo l’inizio della terapia con rituximab, corticosteroidi e metotressato.

Questo studio descrive 57 casi di pazienti HIV-negativi che hanno sviluppato PML in seguito al trattamento con rituximab nell’ambito del progetto RADAR. Il progetto RADAR è costituito da un team multidisciplinare sostenuto dall’NIH, guidato da ematologi e oncologi ed è focalizzato sull’identificazione, la valutazione e la divulgazione di informazioni che descrivono eventi avversi rari e potenzialmente fatali.
I casi sono stati individuati in pazienti trattati con rituximab dai clinici di 12 centri oncologici o ospedali universitari di Stati Uniti, Italia e Australia (22 casi), attraverso una revisione dei casi segnalati all’FDA (11 casi), utilizzando il database dell’azienda produttrice (30 casi) e tramite pubblicazioni (18 casi).
Il periodo di ricerca era compreso tra la prima data di approvazione di rituximab da parte dell’FDA (1997) al 31 dicembre 2008. Eventuali casi duplicati sono stati identificati in base all’età, al sesso e alla patologia. I criteri di inclusione comprendevano: terapia con rituximab precedente alla diagnosi di PML o ai suoi sintomi; conferma della diagnosi di PML sulla base dell’esame istologico del tessuto cerebrale o tramite risonanza magnetica che mostrasse lesioni compatibili con un processo di demielinizzazione; rilevazione di DNA del JCV nel liquido cerebrospinale (CSF) con tecnica PCR; nessuna evidenza di infezione da HIV.

L’età mediana dei 57 pazienti descritti era di 61 anni (range 30-89 anni). La diagnosi primaria comprendeva: disordine linfoproliferativo delle cellule B (52 pazienti), lupus eritematoso sistemico (2 pazienti), artrite reumatoide (1 paziente), pancitopenia autoimmune (1 paziente) e porpora trombocitopenica immune (1 paziente). Due pazienti con patologia linfoproliferativa delle cellule B avevano sviluppato anemia emolitica autoimmune. Sette pazienti affetti da malattia linfoproliferativa erano stati sottoposti a trapianto ematopoietico di cellule staminali (tre allogenico e quattro autotrapianto). Tra questi sette pazienti, uno aveva ricevuto la terapia con un analogo purinico e tutti erano stati trattati sia con farmaci alchilanti che con corticosteroidi. Un paziente aveva sviluppato una malattia linfoproliferativa dopo il trapianto renale.

I 49 pazienti con PML, non sottoposti a trapianto in precedenza, erano stati trattati con analoghi purinici (46%), agenti alchilanti (81%) e corticosteroidi (75%). Un paziente affetto da linfoma non-Hodgkin (NHL) con anemia emolitica autoimmune aveva assunto in precedenza soltanto corticosteroidi e rituximab, un paziente con pancitopenia idiopatica autoimmune era stato trattato con corticosteroidi, azatioprina, e rituximab e un paziente affetto da porpora trombocitopenica immune aveva ricevuto corticosteroidi, danazolo, immunoglobuline per via endovenosa, azatioprina e romiplostim*. Le terapie effettuate in precedenza per i due pazienti con lupus eritematosus sistemico comprendevano corticosteroidi e farmaci antineoplastici mentre per il paziente con artrite reumatoide la terapia comprendeva corticosteroidi, metotressato, un chemioterapico contenente platino e un inibitore del TNF-a.

La diagnosi di PML era preceduta da una mediana di sei dosi di rituximab (range 1-28 dosi). Il periodo di tempo mediano dalla prima somministrazione di rituximab alla diagnosi di PML era 16 mesi (range 1-90 mesi) mentre dall’ultima somministrazione di rituximab alla diagnosi di PML era di 5,5 mesi (range 0,3-66 mesi).

I sintomi iniziali della PML comprendevano confusione/disorientamento (54% dei pazienti), emiparesi/debolezza motoria (33%), perdita di coordinazione motoria (25%), disturbi del linguaggio (21%) o della visione (18%). La diagnosi è stata confermata tramite risonanza magnetica e rilevamento del JCV nel CSF (54%) e dalla biopsia o autopsia nei rimanenti casi. Studi quantitativi su cellule T, disponibili per 14 pazienti, hanno identificato linfopenia CD4 (conta linfocitica CD4+ minore di 500 cellule/µL) (9 pazienti) o rapporti ridotti di CD4/CD8 (9 pazienti). Il periodo mediano fra l’ultima dose di rituximab e la diagnosi di PML era minore nei pazienti che avevano una conta linfocitica CD4+ <500 cellule/µL rispetto a quelli con valori superiori (3 vs 17 mesi). Un paziente trattato con rituximab che non aveva ricevuto in precedenza un trapianto ematopoietico di cellule staminali, analoghi purinici o farmaci alchilanti aveva una conta cellulare CD4+ e un rapporto CD4/CD8 normale. Campioni di midollo osseo fissati in paraffina ottenuti da tre pazienti precedentemente trattati con rituximab presentavano JCV rilevabile tramite PCR.

L’incidenza dei casi fatali è stata del 90%; 100% fra i casi di PML diagnosticati entro tre mesi dall’ultima dose di rituximab contro l’84% dei casi di PML diagnosticati più di tre mesi dopo l’ultima dose di rituximab.
I trattamenti per la PML comprendevano citarabina, terapie antivirali o immunologiche. Dei cinque pazienti non deceduti, due non ricevevano nessuna terapia, uno assumeva citarabina, un altro mirtazapina e l’ultimo era trattato con cidofovir, infusioni di linfociti, citarabina e risperidone. Questi pazienti presentavano postumi quali deficit neuronale con afasia motoria, emiparesi e disturbi visivi.

La gravidanza delle donne con ipertensione cronica presenta diversi e gravi complicanze tra cui un peggioramento della condizione della patologia stessa, un aumento del rischio di preeclampsia, eclampsia e sindrome HELLP; insufficienza epatica o renale; distacco prematuro della placenta (abruptio placentae); aborto spontaneo o morte del feto; parto prematuro e riduzione della crescita intrauterina; complicanze neonatali. Per ridurre questi rischi, durante la gravidanza l'ipertensione lieve o moderata va attentamente monitorata e trattata.

L’obiettivo dello studio è stato quello di esaminare l'associazione tra uso materno degli ACE inibitori o di altri antipertensivi e le malformazioni congenite neonatali, utilizzando i dati del registro svedese delle nascite (Swedish Medical Birth Register).
I ricercatori del Dipartimento di Farmacologia Clinica dell’Università di Umea e del Centro di Epidemiologia del National Board of Health and Welfare, di Stoccolma (Svezia), hanno condotto uno studio di coorte su 1.418 donne identificate nello Swedish Medical Birth Register.
Si tratta di una corte di donne che avevano utilizzato farmaci antipertensivi nei primi mesi di gravidanza e che avevano partorito 1.444 bambini tra il 1 luglio 1995 e la fine del 2006. A causa della forte associazione tra il diabete e l'ipertensione, le donne con una diagnosi di diabete sono state escluse dall’analisi.

I criteri di inclusione comprendevano: donne che avevano utilizzato antipertensivi con effetto simpaticolitico o attivi sulla muscolatura liscia delle arteriole, calcio-antagonisti, ACE-inibitori o antagonisti dell’angiotensina II, a prescindere dalla presenza di un codice di diagnosi di ipertensione cronica, e donne che avevano assunto beta bloccanti e che avevano avuto una diagnosi di ipertensione cronica al momento del parto. Quest'ultima restrizione era motivata dal fatto che questi farmaci sono ampiamente utilizzati per altre patologie, ad esempio, le aritmie cardiache e la profilassi dell’emicrania.

Considerando le caratteristiche basali delle donne, è stato rilevato che l'84% assumeva una sola categoria di antipertensivi (il 65% utilizzava un beta bloccante), il 14% due categorie, l’1,3% tre o quattro diversi gruppi di antipertensivi.
L’aumento dell’uso dei farmaci è stato correlato all’incremento dell’età materna. Le donne che assumevano antipertensivi fumavano di più all'inizio della gravidanza rispetto alle altre donne, avevano riportato un maggiore numero di aborti spontanei, un elevato indice di massa corporea e mostravano segni di fertilità al di sotto della norma. L’uso di antipertensivi era meno comune tra le donne nate non in paesi Nordici e tra le donne con un alto livello di istruzione. Le donne che assumevano tali farmaci lavoravano meno frequentemente con contratti full-time rispetto alle altre.

Come atteso, è stato riscontrato un elevato numero di diuretici e di ipolipemizzanti (questi ultimi usati di meno). L’impiego di anti-ulcera, corticosteroidi sistemici, farmaci per la tiroide, per l’emicrania e antidepressivi ha rilevato la presenza di comorbidità. Comunque, l'uso di ognuna di queste categorie di farmaci è stato evidenziato in meno del 5% di tutte le donne in trattamento con antipertensivi.

Tra le 1.418 donne trattate con antipertensivi, 15 hanno avuto il distacco prematuro della placenta; il 33% di tutti i parti è avvenuto con taglio cesareo rispetto al 15% nella popolazione. L’OR aggiustato era 2,12 (95% CI 1.89-2.37). Un eccessivo numero di tagli cesarei permaneva anche in seguito ad un'analisi in termini di bambini nati a termine: il 26% dopo l'uso di antipertensivi rispetto al 14% della popolazione (OR 1.61, 95% CI 1.41-1.84).

Considerando le caratteristiche dei bambini nati da donne che assumevano antipertensivi, tra i singoli parti c’è stato un marcato incremento di nascite pretermine, un basso peso alla nascita e una dimensione ridotta rispetto all'età gestazionale.

Il rischio di malformazione congenita aumentava significativamente fra i bambini le cui madri assumevano antipertensivi nei primi mesi di gravidanza. La stima dell’OR aumentava anche leggermente quando alcune comuni lievi e variabili malformazioni registrate venivano escluse.
È stato rilevato un marcato effetto sul rischio di difetti cardiaci (OR 2.59; 95% CI 1.92–3.51), particolarmente evidente per i difetti al setto ventricolare o atriale (in assenza di altri difetti cardiovascolari). Tra i bambini senza difetti cardiaci, il rischio di una malformazione congenita non era significativamente aumentato.
L'unica specifica condizione che ha mostrato un aumento statisticamente significativo è stato il piede torto congenito (pes equinovarus). Tale evidenza si basava su sette casi, di cui uno solo aveva il pes equinovarus mentre gli altri erano associati con altre malformazioni talvolta secondarie (es. spina bifida, idrocefalo).

Analizzando l’associazione tra antipertensivi specifici e difetti cardiovascolari, il rischio era inferiore quando veniva assunto 1 solo tipo di farmaco rispetto a =2, ma la differenza poteva essere dovuta al caso.
Il rischio era leggermente più alto se veniva usato un ACE-inibitore (OR 1.68, 95% CI 0.20–6.08), ma anche in questo caso la differenza poteva essere casuale e, di per sé, l’effetto degli ACE-inibitori non era statisticamente significativo. Quando la madre utilizzava solo i beta bloccanti, la stima del rischio era elevata e statisticamente significativa (OR 2.76, 95% CI 1.79–4.08).

In questo lavoro, è stato possibile dimostrare che nelle donne con ipertensione cronica vi è un aumento del rischio di distacco prematuro della placenta, di parto prematuro, con taglio cesareo e indotto. Gli effetti sui lattanti come il basso peso alla nascita, la riduzione della crescita rispetto all’età gestazionale e alcune diagnosi neonatali, dovrebbero ancora essere verificate.
Il rischio maggiore di diagnosi neonatale era in una certa misura (in particolare per i problemi respiratori) associato alla nascita pretermine.
È stato rilevato un aumento del rischio di mortalità infantile. È noto come l’uso di ACE - inibitori e degli antagonisti dell’angiotensina II sia associato ad un incremento della mortalità, tuttavia in questa corte un numero ridotto di madri di neonati morti aveva utilizzato questi farmaci nei primi mesi della gravidanza e, solo in un caso, nello stadio avanzato della gravidanza.

I soggetti con sindrome metabolica presentano un maggior rischio di andare incontro ad eventi cardiovascolari (ECV) e di sviluppare il diabete. Lo studio FIELD, randomizzato e in doppio cieco contro placebo, è stato progettato per valutare l’effetto del trattamento a lungo termine con fenofibrato sulla percentuale di ECV in soggetti con diabete di tipo 2. La coorte, seguita in media per 5 anni, ha permesso di valutare le variazioni della percentuale degli ECV in soggetti con o senza caratteristiche della sindrome metabolica.

Tra febbraio 1998 e novembre 2000 sono stati reclutati in 63 centri in Austrialia, Nuova Zelanda e Finlandia, pazienti con diabete di tipo 2 ed età 50–75 anni. Al momento dell’arruolamento i partecipanti avevano una concentrazione di colesterolo HDL tra 3,0 e 6,5 mmol/l, un rapporto colesterolo totale/colesterolo HDL >=4,0, oppure una concentrazione plasmatica di trigliceridi tra 1,0 e 5,0 mmol/l e nessuna chiara indicazione per una terapie antidislipidemica né una terapia già in atto. Criteri di esclusione erano l’insufficienza renale (creatinina ematica >130 µmol/l), nota epatopatia cronica oppure malattie della cistifellea e un evento cardiovascolare nei 3 mesi precedenti l’arruolamento.

I pazienti sono stati randomizzati a ricevere fenofibrato micronizzato (200 mg/die) o placebo (The FIELD investigators. Lancet 2005; 366: 1849-61). La prevalenza dei singoli componenti della sindrome metabolica, in accordo alle definizioni del National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel (ATP) III, è stata determinata come segue: 1) “aumentata pressione arteriosa” definita in base alla storia di ipertensione, all’uso documentato di farmaci antipertensivi oppure in presenza di valori medi della pressione arteriosa >=130/85 mmHg (misurati nel corso di tre visite); 2) “basso livello del colesterolo HDL” se in presenza di concentrazioni <1,03 mmol/l per gli uomoni e <1,29 mmol/l per le donne; 3) “elevato livello dei trigliceridi” se in presenza di concentrazioni >=1,7 mmol/l; 4) “aumentata circonferenza addominale” definita per misure >102 cm per gli uomini e >88 per le donne. La sindrome metabolica era presente quando almeno 3 caratteristiche (diabete di tipo 2 più almeno 2 altre caratteristiche della sindrome metabolica) erano presenti al momento dell’arruolamento. La dislipidemia è stata definita dalla combinazione di elevati livelli dei trigliceridi e bassi livelli del colesterolo HDL. La marcata ipertrigliceridemia e la marcata dislipidemia sono state definite, rispettivamente, in presenza di soli livelli dei trigliceridi >=2,3 mmol/l e in combinazione con bassi livelli del colesterolo HDL.

Gli ECV comprendevano la morte per cause cardiovascolari, l’infarto del miocardio, lo stroke, la rivascolarizzazione coronarica o carotidea (The FIELD Investigators. Lancet 2005; 366: 1849-61). La percentuale degli ECV è stata misurata sia nei soggetti con ECV (n=2131) sia in quelli senza storia di ECV (n=7664), nei sottogruppi definiti in base alle caratteristiche della sindrome metabolica, negli uomini (n=6138) e nelle donne (n=3657).

Un totale di 4103 soggetti su 4900 nel gruppo placebo e 4080 su 4895 in quello fenofibrato hanno soddisfatto i criteri per la definizione della sindrome metabolica, in gran parte per l’alta prevalenza delle misure di “aumentata pressione arteriosa” e di “aumentata circonferenza addominale” e soprattutto tra le donne. Bassi livelli plasmatici del colesterolo HDL o elevati livelli dei trigliceridi sono stati rilevati in oltre la metà dei partecipanti. La prevalenza di tutte le caratteristiche della sindrome metabolica è stata maggiore nelle donne. L’ipertrigliceridemia marcata è stata riscontrata in circa un 1/4 dei soggetti, combinata con bassi livelli del colesterolo HDL in circa 1/5.

Nel gruppo con sindrome metabolica la percentuale degli ECV a 5 anni è stata 14,5%, 11,3% in quello senza sindrome metabolica (p\<0,0001). Tra gli individui con una qualunque delle caratteristiche della sindrome metabolica, la percentuale degli ECV è risultata simile a quella rilevata nell’intera popolazione, variando dal 13,3% nel sottogruppo con elevata circonferenza addominale al 15,4% in quello con elevati livelli dei trigliceridi. Tuttavia, la presenza di ciascuna delle caratteristica della sindrome metabolica, in aggiunta al diabete, ha comportato un rischio di ECV cumulativo maggiore. Inoltre, la presenza delle caratteristiche della sindrome metabolica previste dai criteri ATP III, rispetto alla loro assenza (fatta eccezione per l’aumentata circonferenza addominale), ha determinato un aumento del rischio assoluto di ECV a 5 anni del 3%. Gli individui con marcata dislipidemia hanno avuto il rischio più alto di ECV (17,8%).
Tra gli individui con sindrome metabolica il fenofibrato ha ridotto il rischio a 5 anni di ECV dal 14,5% al 13,1% (HR 0,89; CI 95% 0-21%; p=0,052; riduzione assoluta del rischio 1,4%). Nel gruppo senza sindrome metabolica il trattamento col farmaco ha ridotto il rischio di EVC dal 11,3% al 9,7% (HR 0,88; CI 95% -19-35%; p=0,375; riduzione assoluta del rischio 1,6%). Gli effetti del fenofibrato sono risultati simili tra gli individui con o senza caratteristiche della sindrome metabolica. L’effetto del trattamento è risultato maggiore nelle donne rispetto agli uomini e nell’ambito della prevenzione primaria rispetto alla secondaria. Ciò è emerso per l’intera popolazione, tra coloro che avevano la sindrome metabolica o con una qualunque delle sue caratteristiche. Tra gli individui con sindrome metabolica, il fenofibrato ha ridotto il rischio di ECV del 18% nelle donne, del 7% negli uomini, del 17% nell’ambito della prevenzione primaria e del 1% in quella secondaria.

Gli effetti del fenofibrato sono risultati maggiori in presenza di una marcata ipertrigliceridemia o di una marcata dislipidemia. Nei soggetti con marcata dislipidemia, il fenofibrato ha ridotto la percentuale di ECV del 30% nelle donne, del 24% negli uomini, del 40% in prevenzione primaria e del 12% in quella secondaria. L’effetto complessivo del fenofibrato in presenza di marcata dislipidemia è risultato maggiore rispetto a tutti gli altri gruppi: riduzione del rischio del 27% (HR aggiustato 0,73; CI 95% 0,58-0,91; p=0,005) nel gruppo con marcata dislipidemia, del 6% (HR aggiustato 0,94; CI 95% 0,83-1,06; p=0,321) negli altri gruppi. La riduzione assoluta del rischio nel gruppo con marcata dislipidemia è stata del 4,3% (dal 17,8% al 13,5%) rispetto allo 0,8% (dal 13,0% al 12,2%) in sua assenza.

I livelli del colesterolo HDL (p=0,003), la pressione arteriosa e i livelli dei trigliceridi (p=0,0004) hanno contribuito in misura significativa ed in modo indipendente al rischio di ECV aggiustato per età, genere, status cardiovascolare precedente, livelli basali di HbA1C e di colesterolo HDL. Gli individui con bassi livelli di colesterolo HDL hanno mostrato un aumento del rischio del 22% mentre quelli con alti livelli dei trigliceridi del 24%. L’effetto della pressione arteriosa è risultata significativamente più marcato nell’ambito della prevenzione primaria (aumento del 93%) rispetto a quella secondaria (aumento del 24%). L’aumento della circonferenza addominale non ha avuto alcun effetto in questa coorte. Dopo aggiustamento per tutte le variabili considerate è risultato che il fenofibrato ha ridotto il rischio del 12% (p=0,026).

Conflitto di interesse: nessuno dichiarato.

Parole chiave: isoflavone della soia, proteina C reattiva, disfunzione endoteliale.

Riferimenti bibliografici
Chan YH et al. Reduction of C-reactive protein with isoflavone supplement reverses endothelial dysfunction in patients with ischaemic stroke. European Heart Journal 2008; 29: 2800-7.
Teragawa H et al. Effect of isoflavone supplement on endothelial function: does efficacy vary with atherosclerotic burden? European Heart Journal 2008; 29: 2710-2.

Le esacerbazioni dell’asma, i cui sintomi sono poco responsivi all’usuale terapia inalatoria, sono associate a sostanziale morbilità, mortalità e a considerevoli costi sanitari. Il rischio di esacerbazioni sembra essere correlato all’infiammazione eosinofila; è stato infatti osservato che le strategie di trattamento che controllano l’infiammazione eosinofila delle vie aeree e le manifestazioni cliniche dell’asma, sono associate ad una riduzione della frequenza delle esacerbazioni stesse.
Lo scopo di questo studio è stato quello di chiarire meglio il ruolo degli eosinofili nelle esacerbazioni dell’asma valutando l’effetto di un trattamento della durata di 12 mesi con mepolizumab (*), un anticorpo monoclonale umanizzato contro l’interleuchina-5, sulla frequenza delle esacerbazioni nei soggetti con asma refrattario ed evidenza di infiammazione eosinofila delle vie aeree nonostante il trattamento con corticosteroidi ad alte dosi.

Lo studio, monocentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato vs placebo, a gruppi paralleli, condotto tra aprile 2006 e agosto 2008, ha arruolato pazienti >=18 anni con una diagnosi di asma basata su uno o più dei seguenti criteri: variabilità del picco massimo diurno del flusso espiratorio >20% nel corso di 14 giorni, un incremento di FEV1 >15% in seguito ad inalazione di 200 microg di salbutamolo e una riduzione del 20% di FEV1 in risposta ad una concentrazione provocatoria di metacolina per via inalatoria <8 mg/ml (PC20). I criteri di inclusione sono stati: una diagnosi di asma refrattario in accordo con i criteri dell’American Thoracic Society, un tasso di eosinofili nell’escreato >3% in almeno un’occasione nei 2 anni precedenti nonostante il trattamento con corticosteroidi ad alte dosi e almeno 2 esacerbazioni che hanno richiesto prednisolone nei 12 mesi precedenti. Criteri addizionali sono stati la necessità di un trattamento stabile e l’assenza di esacerbazioni per più di 6 settimane prima dell’arruolamento nello studio. I criteri di esclusione sono stati: il fumo, evidenze sierologiche di un’infezione parassitaria, una grave patologia concomitante, la possibilità di una gravidanza e la scarsa adesione al trattamento.

Dopo 2 settimane di run-in, i pazienti (n=61) sono stati sottoposti alla misurazione della PC20 basale e, il giorno seguente, della frazione di ossido nitrico esalato (FENO), quindi sono stati trattati per 2 settimane con prednisolone orale alla dose di 0,5 mg/kg/die (dose massima 40 mg/die) al fine di valutare la responsività dei sintomi, il FEV1 e la FENO in seguito al trattamento con corticosteroidi orali e come la responsività a questa terapia poteva essere influenzata dal mepolizumab.
In seguito, i soggetti sono stati randomizzati a ricevere 12 infusioni di 750 mg di mepolizumab per via endovenosa (n=32) o placebo (150 ml di salina 0,9%; n=29) ad intervalli mensili per 50 settimane. Al termine di questa fase i soggetti sono stati sottoposti ad un addizionale trattamento con prednisolone orale per 2 settimane. I due gruppi erano simili per caratteristiche demografiche ed anamnestiche.

L’outcome primario è stato il numero di gravi esacerbazioni dell’asma per soggetto (periodi di deterioramento nel controllo dell’asma in soggetti trattati con alte dosi di prednisolone per almeno 5 giorni). Gli outcome secondari sono stati: variazioni del numero di eosinofili nei campioni di sangue e di escreato; FENO; FEV1 (% del valore previsto) dopo l’uso di broncodilatatori; PC20; punteggio di Asthma Quality of Life Questionnaire (AQLQ); punteggi sulle scale utilizzate per valutare i sintomi: Juniper Asthma Control Questionnaire (JACQ) e le Visual analogue scale relative a tosse, affanno e respiro ansimante; valutazione tramite TAC della geometria delle pareti delle vie aeree e, mediante broncoscopia, dell’infiammazione eosinofila delle stesse vie.

Durante lo studio si sono verificate 57 esacerbazioni nel gruppo di pazienti in trattamento con mepolizumab e 109 nel gruppo placebo. Il numero medio di esacerbazioni gravi per soggetto è stato 2,0 nel gruppo mepolizumab e 3,4 in quello placebo (RR 0,57, CI 95%, 0,32-0,92, p=0,02). Il 31% dei pazienti che hanno assunto mepolizumab, rispetto al 16% di quelli trattati con placebo, non ha manifestato esacerbazioni (p=0,23). Si sono verificati 3 ricoveri ospedalieri nel gruppo in trattamento con mepolizumab e 11 nel gruppo placebo (p=0,07), per un totale di giorni trascorsi in ospedale significativamente minore nel primo gruppo di trattamento (12 vs 48, p<0,001). La terapia con mepolizumab è stata associata ad una significativa riduzione della conta eosinofila sia nel sangue che nell’escreato. Nel sangue le variazioni dal basale differivano tra i gruppi di un fattore 6,1 (95% CI, 4,1-8,9; p<0,001), mentre nell’escreato di un fattore 3,7 (95% CI, 1,6-8,4; p=0,002). Il miglioramento medio sulla scala AQLQ è stato 0,55 nel gruppo mepolizumab e 0,19 nel gruppo placebo (CI 95%, 0,08-0,63, p=0,02). Non ci sono state significative differenze tra i gruppi rispetto ai sintomi, al FEV1 in seguito all’uso di broncodilatatori e all’iperresponsività delle vie aeree.
Il mepolizumab endovena ha dimostrato un profilo degli effetti avversi accettabile nei 12 mesi di trattamento. I soli eventi avversi gravi riportati sono stati i ricoveri ospedalieri per asma acuto severo.

Gli autori ricordano che, data la stretta selezione dei pazienti, non è possibile estrapolare e generalizzare i risultati ottenuti ad una popolazione più ampia. Sono necessari ulteriori studi al fine di chiarire i rischi e i benefici del trattamento con mepolizumab in un’ampia popolazione di pazienti.