Il diabete mellito di tipo 2 è un noto fattore di rischio per le malattie cardiovascolari. Diversi studi osservazionali hanno evidenziato una correlazione positiva tra misure atte a controllare la glicemia, outcome cardiovascolari e malattia microvascolare, indipendentemente dai fattori di rischio noti. Di conseguenza, gli RCT sono stati disegnati per stabilire se un controllo più intensivo della glicemia potesse ridurre gli eventi clinici a lungo termine e prolungare l’aspettativa di vita rispetto ad un trattamento standard. Tuttavia, questi trial non sono stati in grado di evidenziare un beneficio sostanziale sugli eventi cardiovascolari. Presi singolarmente, questi trial potrebbero non aver avuto la capacità di mostrare un beneficio clinico, specie se il tasso di eventi era più basso rispetto a quello atteso per un miglior controllo dei fattori di rischio, la durata del trattamento era inferiore a quanto necessario per mostrare un beneficio clinico o le differenze nel controllo glicemico tra i gruppi di pazienti erano troppo piccole per mostrare qualsiasi beneficio. 
Per chiarire se effettivamente il trattamento intensivo possa risultare utile nel ridurre gli eventi cardiovascolari e la mortalità per tutte le cause è stata effettuata una metanalisi di RCT.  

I trial sono stati selezionati in base ai seguenti criteri:

• randomizzazione di pazienti con diabete di tipo 2 ad un trattamento ipoglicemizzante intensivo o ad un regime standard (placebo, cure standard o controllo glicemico di ridotta intensità), con controllo glicemico significativamente differente (in base ai valori di HbA1c) tra i pazienti durante il follow-up;
• outcome con un end point primario basato su eventi cardiovascolari e presenza di informazioni complete sugli effetti stimati per infarto miocardico non fatale, malattia coronarica (infarto miocardico fatale o non-fatale), stroke e mortalità per tutte le cause;
• inclusione solo di pazienti stabilizzati (escludendo così gli studi condotti in ambiente ospedaliero).

Sono stati selezionati 5 RCT per un totale di 33.040 soggetti (età 53-66 anni; più della metà maschi): UKPDS, PROactive, VADT, ADVANCE ed ACCORD (vedi “SIF-Farmaci in evidenza” n. 08 del 15-02-2008 e n. 17 dell'01-07-2008).
Lo studio UKPDS ha arruolato pazienti entro un anno dalla diagnosi, mentre negli altri 4 studi i soggetti presentavano una lunga storia di diabete (almeno 8 anni); 4 studi riportavano i precedenti di malattie macrovascolari nel 32-100% dei partecipanti; nello studio PROactive, la malattia macrovascolare era un criterio di eleggibilità. Al follow-up, i partecipanti sottoposti a trattamento intensivo avevano una concentrazione media di HbA1c più bassa dello 0,9% (IC 95% 0,88-0,92) rispetto a partecipanti sottoposti a trattamento standard.

Per quanto riguarda gli outcome cardiovascolari, durante un follow-up di circa 163.000 anni-persona, sono stati registrati 1497 casi di infarto miocardico non fatale, 2318 di malattia coronarica 1127 di stroke fatale e non fatale e 2892 di mortalità per tutte le cause.
Il trattamento ipoglicemizzante intensivo ha significativamente ridotto i casi di infarto miocardico non fatale del 17% (OR 0,83; IC 95% 0,75-0,93) e quelli di malattia coronarica del 15% (OR 0,85; 0,77-0,93); l’effetto stimato non era eterogeneo tra gli studi per questi outcome (infarto miocardico non fatale I²=0,0%; IC 95% 0,0-69,3; p=0,61; malattia coronarica I²=0,0%; 0,0-52,7; p=0,78). Tuttavia, il trattamento intensivo non ha influenzato significativamente lo stroke o la mortalità per tutte le cause; l’effetto stimato non era eterogeneo per lo stroke (I²=0,0%; 0,0-62,0; p=0,70), ma l’eterogeneità era elevata per la mortalità (I²=58,0%; 0,0-84,4; p=0,049).
Rispetto al trattamento standard, il trattamento intensivo ha significativamente ridotto l’infarto miocardico non fatale e gli eventi coronarici, ma non lo stroke e la mortalità per tutte le cause. Il trattamento intensivo non ha influenzato significativamente lo scompenso cardiaco (OR 1,08; IC 95% 0,90-1,31), ma è stata rilevata una notevole eterogeneità tra gli studi (I²=62,9%; IC 95% 1,74-85,96; p=0,029) e tra sottogruppi di studi caratterizzati dall’uso di glitazoni (PROactive ed ACCORD vs UKPDS, ADVANCE e VADT), suggerendo che l’uso di questi farmaci sia associato ad un rischio eccessivo di scompenso cardiaco (I²=89,9%; IC 95% 63,05-97,26; p=0,002).
I dati sulla mortalità cardiovascolare e non cardiovascolare si riferiscono a 4 studi (28.420 partecipanti) perché lo studio UKPDS non ha registrato dati per questi end point. Il trattamento ipoglicemizzante intensivo non ha significativamente influenzato questo tipo di mortalità e gli effetti su infarto miocardico, malattia coronarica, stroke e scompenso cardiaco in questa coorte circoscritta erano in accordo con i risultati principali. Come ci si aspettava, una percentuale più alta di pazienti in trattamento intensivo ha avuto un episodio ipoglicemico (medie pesate 38,1% vs 28,6%) rispetto ai pazienti in trattamento standard. L’ipoglicemia severa era molto meno frequente rispetto all’ipoglicemia, ma circa il doppio dei pazienti sottoposti a trattamento intensivo ha avuto un evento ipoglicemico severo rispetto ai pazienti in trattamento standard (medie pesate 2,3% vs 1,2%).
Inoltre, i pazienti sottoposti a trattamento intensivo pesavano, al termine dello studio, in media 2,5 kg in più rispetto ai pazienti sottoposti a trattamento standard.

Gli studi ADVANCE ed ACCORD hanno suggerito che differenze significative nella concentrazione di HbA1c potrebbero non conferire benefici sostanziali agli eventi macrovascolari. L’ACCORD in particolare ha indicato che una riduzione eccessiva di HbA1c possa causare un aumento del rischio di mortalità per tutte le cause, a differenza di quanto rilevato dallo studio UKPDS in cui si evidenzia una riduzione degli eventi macrovascolari acuti e non acuti. La mancanza di dati convincenti ha portato ad un approccio più conservativo al controllo glicemico.

Questa metanalisi mostra che il tasso medio pesato della mortalità dei pazienti in trattamento standard è di 18,6 per 1000 anni-persona di follow-up ed i pazienti che raggiungono una riduzione dello 0,9% nella concentrazione media di HbA1c in 5 anni (partendo da un basale di 7,8%) hanno avuto 2 eventi di infarto miocardico non fatale o 3 eventi coronarici in meno ogni 200 soggetti trattati per 5 anni. Queste stime corrispondono rispettivamente ad un NNT nei 5 anni di 87 e 69. Questo beneficio è molto più limitato rispetto alla riduzione del colesterolo LDL o della pressione arteriosa.

L’editoriale di accompagnamento all’articolo sottolinea che non è ancora stato dimostrato che il vaccino quadrivalente HPV fornisce una protezione, per un periodo di almeno 15 anni, contro il cancro cervicale causato dall’HPV 16 e 18.
Se la durata dell’efficacia del vaccino fosse superiore ai 15 anni, si potrebbe verificare un prolungamento dell’intervallo di tempo tra uno screening e l’altro, il che condurrebbe a una sostanziale diminuzione dei costi dei programmi di screening, oltre che benefici per la salute e risparmio sui costi associati alla prevenzione delle nuove infezioni da HPV e del cancro cervicale sia nelle donne di età >25 anni che in quelle più anziane.
In definitiva, solo la valutazione della durata d’efficacia del vaccino, parametro cruciale nelle analisi costo-efficacia, potrebbe determinare se la vaccinazione di massa di donne  di età >25 anni debba essere una scelta personale o un obbligo pubblico.

Conflitto di interesse: lo studio è stato finanziato dalla ditta produttrice del vaccino, la Merck.

Parole chiave: trial clinico, vaccino quadrivalente HPV, cancro cervicale.

Riferimenti bibliografici
Muñoz N et al. Safety, immunogenicity, and efficacy of quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, 18) recombinant vaccine in women aged 24–45 years: a randomised, double-blind trial. Lancet 2009; 373: 1949–57. Harper DM. Preliminary HPV vaccine results for women older than 25 years. Lancet 2009; 373: 1921–22.

Conflitto di interesse: un autore ha ricevuto un grant dalla ditta farmaceutica Duchesnay.

Parole chiave: metoclopramide, gravidanza, studio di coorte retrospettivo.

Riferimento bibliografico
Matok I et al. The safety of metoclopramide use in the first trimester of pregnancy. N Engl J Med 2009; 360: 2528-35.

La nascita pretermine continua ad essere la principale causa di mortalità neonatale nelle gravidanze plurigemellari. Nel lungo termine la morbidità per i nati pretermine, sia in caso di gravidanze singole che plurigemellari, è ben documentata e determina un precario stato di salute e difficoltà in età scolare e adulta. Tre precedenti studi (da Fonseca EB et al. Am J Obstet Gynaecol 2003; 188:419–24; Meis PJ et al. N Engl J Med 2003;348: 2379–85; Fonseca EB et al. N Engl J Med 2007;357:462–9) avevano suggerito l’efficacia del progesterone nella prevenzione del parto pretermine in gravidanze singole ad alto rischio, ovvero in caso di precedenti parti pretermine o presenza di raccorciamento della cervice; tuttavia, non ci sono evidenze sull’efficacia di eventuali interventi in caso di gravidanze gemellari.

Lo studio STOPPIT, randomizzato, in doppio cieco e placebo controllato, ha valutato l’ipotesi che, in caso di gravidanze gemellari, il parto o la morte intrauterina prima della 34esima settimana di gestazione si verificherebbero con minore frequenza in seguito al trattamento con progesterone rispetto a placebo.

Tra il 2004 e il 2008, in nove centri del National Health Service del Regno Unito (UK), specializzati in gravidanze plurigemellari, sono state reclutate tutte le donne con gravidanze gemellari le cui età gestazionali e tipo (gravidanza monocoriale o bicoriale) erano state stabilite prima della 20esima settimana. Dallo studio sono state escluse donne con gravidanze plurigemellari, con gravidanze complicate da anomalie fetali, strutturali o cromosomiche, per le quali era controindicato l’uso di progesterone e nel caso in cui erano previsti la sutura della cervice, il parto elettivo prima della 34esima settimana o un intervento trasfusionale tra i gemelli prima della 22esima settimana.

A partire dalla 24esima settimana, le donne arruolate nello studio sono state randomizzate ad un trattamento giornaliero intravaginale di 90 mg di progesterone gel o a placebo
L’outcome primario era il parto o la morte intrauterina prima della 34esima settimana, valutati come la nascita del primo dei due gemelli e la morte intrauterina di uno dei due feti, rispettivamente.
Gli outcome secondari, riferiti alle madri, erano l’età gestazionale al momento del parto, il tipo di parto (spontaneo, presentazione podalica, assistito -con forcipe o ventose-, o taglio cesareo), la durata delle doglie e la tollerabilità, intesa come durata della degenza clinica. Gli outcome secondari, riferiti ai neonati, erano il ricovero al reparto neonatale e la durata della degenza.

Utilizzando le banche dati PubMed e Cochrane, gli stessi autori hanno, poi, condotto una metanalisi, in cui sono stati inclusi trial controllati e randomizzati nei quali le donne con gravidanze gemellari erano state esposte a progesterone per la prevenzione delle nascite pretermine ed esclusi quelli nei quali il progesterone veniva somministrato alle donne con sintomi di doglie premeture.
L’outcome primario della metanalisi era l’incidenza di parti o di morte fetale entro la 34esima settimana di gestazione (Odds Ratio; 95% CI).

Su un totale di 500 donne arruolate, 494 donne e 988 neonati sono stati valutati secondo l’analisi per-protocol.
La percentuale combinata di parti e di morti intrauterine prima delle 34esima settimana è risultata più alta nel gruppo trattato con progesterone rispetto a placebo (24,7% vs 19,4%; OR 1,36; 95% CI 0.89-2.09, p=0.16).
L’analisi dei sottogruppi ha suggerito un incremento della percentuale di parti e di morti intrauterine pretermine in donne con gravidanze bicoriali trattate con progesterone (OR 1,73; 1,06-2,83).
Il tasso di eventi avversi era simile tra i due gruppi.
Le uniche differenze emerse a favore di progesterone sono state la riduzione del rischio di taglio cesareo (OR 0,53; 0,34-0,84; p=0,006), di parti assistiti (OR 0,42; 0,21-0,83; p=0,013) e di nausea (OR 0,43; 0,20-0,94; p=0,035).

La metanalisi, che ha incluso soltanto altri due studi oltre al presente (Fonseca EB et al. N Engl J Med 2007; 357: 462-69; Rouse DJ et al. N Engl J Med 2007; 357: 454-61), ha confermato che il progesterone non previene le nascite pretermine in gravidanze gemellari (OR raggruppato 1,16; 0,89 -1,51).

Gli autori hanno, inoltre, dichiarato che il risultato secondo cui le donne trattate con progesterone sono esposte ad un minor rischio di taglio cesareo o parto assistito, dovrebbe essere interpretato con cautela, considerando che questo era soltanto un outcome secondario dello studio e che, ad oggi, non esiste alcuna plausibilità biologica che possa dimostrarlo.

L’acatisia è un disordine del movimento caratterizzato da agitazione, frequentemente associato con l’uso di antipsicotici antagonisti dei recettori per la dopamina. L’acatisia è costituita da componenti sia oggettive (aumentata attività motoria, descritta come movimenti ripetitivi, complessi e parzialmente finalizzati) che soggettive (agitazione interiore spesso accompagnata da tensione, panico, irritabilità ed impazienza). Una valutazione clinicamente valida dell’acatisia richiede strumenti qualificati e la capacità di clinici esperti in grado di riconoscere l’intero spettro di manifestazioni soggettive ed oggettive. Attualmente, sono disponibili numerose scale che permettono la valutazione della presenza di acatisia negli studi clinici, anche se molti clinici preferiscono non utilizzare queste scale e la diagnosi viene fatta soprattutto sull’osservazione clinica e sulla fenomenologia. Tuttavia, è talora difficoltoso differenziare l’acatisia da numerosi altri disordini.
L’associazione con farmaci che bloccano la trasmissione dopaminergica supporta l’ipotesi che la comparsa di acatisia potrebbe essere legata ad un basso tono dopaminergico cerebrale. Tuttavia, farmaci efficaci nella terapia dell’acatisia iatrogena, quali per esempio benzodiazepine, beta-bloccanti, antagonisti serotoninergici, suggeriscono il coinvolgimento di altri sistemi neurotrasmettitoriali.

Lavori precedenti si sono focalizzati sull’acatisia indotta da antipsicotici di prima generazione (First-Generation Antipsychotics, FGAs). Questo articolo raccoglie i dati degli studi clinici sulla percentuale di acatisia indotta da antipsicotici attualmente approvati dalla FDA, compresi gli studi di confronto con gli antipsicotici di seconda generazione (Second-Generation Antipsychotics, SGAs). Nonostante sia noto, infatti, che i SGAs sono legati ad un minor rischio di comparsa di disordini del movimento, studi clinici hanno dimostrato che sintomi extrapiramidali, inclusa l’acatisia, sono comunque osservabili anche con l’uso di questi farmaci, anche se in una percentuale minore rispetto ai FGAs.

Gli SGAs presi in considerazione sono stati: clozapina, olanzapina, risperidone, quetiapina, aripiprazolo, paliperidone e ziprasidone, utilizzati in pazienti adulti affetti da schizofrenia e disturbi bipolari.
La revisione ha incluso studi clinici, metanalisi o studi controllati randomizzati, senza limiti di data.
Questi criteri hanno permesso di identificare 77 studi. Prima di esaminare i risultati, tuttavia, gli autori puntualizzano alcune considerazioni ed alcuni limiti del loro studio:

1. l’acatisia ed i disordini del movimento in genere non sono facilmente individuabili senza un’adeguata preparazione e la maggior parte degli studi analizzati non riporta una procedura  di questo tipo.
2. Molti studi sono basati su segnalazioni spontanee che tendono a riflettere diversi modelli di valutazione rispetto ad una valutazione sistematica. I risultati quindi devono essere interpretati con cautela e la percentuale di rischio relativo potrebbe risultare maggiore del rischio assoluto.
3. Alcuni studi non sempre mostrano le differenze placebo/farmaco clinicamente osservate nella prevalenza e nella severità dell’acatisia.
4. Oltre la frequenza di incidenza dell’acatisia legata al trattamento e la media delle modifiche della scala Barnes Akathisia Rating Scale, non ci sono informazioni su altre caratteristiche cliniche.
5. Le strategie terapeutiche per affrontare questo evento avverso non sono standardizzate e variano a discrezione del clinico.
6. Nonostante molti studi utilizzino una misura oggettiva dell’acatisia, la maggior parte non riporta dati riguardo l’acatisia severa.

Nonostante questi limiti e nonostante la procedura di analisi non sia di tipo meta-analitico, emergono tuttavia dei risultati interessanti. In particolare, sebbene la differenza nell’incidenza rispetto ai FGAs, l’acatisia è un evento avverso emergente anche con tutti gli SGAs esaminati.
È interessante sottolineare che l’incidenza di acatisia riportata negli studi clinici sui disordini bipolari, in genere, è stata maggiore rispetto a quelli sulla schizofrenia. Le ragioni di questa osservazione non sono note. Gli autori ipotizzano che potrebbe essere dovuto al fatto che l’acatisia sembra più frequente in caso di politerapia cronica, oppure che la comparsa di acatisia possa risultare dal basso dosaggio o dalla riduzione del dosaggio dei neurolettici che permettono lo smascheramento della patologia in seguito alla riduzione della sintomatologia da parkinsonismo.
In conclusione, comunque, l’incidenza di acatisia riportata per i FGAs è maggiore di quella riportata per gli SGAs, indipendentemente dal tipo di popolazione studiata.

Vengono quindi esaminati nel dettaglio i risultati osservati per i singoli SGAs:
Clozapina. Non sono stati pubblicati studi controllati clozapina/placebo nei quali l’incidenza di acatisia sia stata specificatamente valutata. Negli studi di confronto tra clozapina e FGAs, la maggior parte riporta una minore incidenza di acatisia nel braccio clozapina rispetto a FGAs.

Risperidone. Negli studi controllati placebo/risperidone, l’incidenza di acatisia è minore nel braccio placebo rispetto al braccio risperidone, mentre negli studi risperidone vs FGAs, l’incidenza di acatisia è minore nel braccio risperidone rispetto a FGAs, anche se la severità è simile nei gruppi. Nei pazienti con spettro schizofrenico, l’incidenza di acatisia nei trattati con risperidone sembra maggiore rispetto a clozapina e quetiapina. Per quanto riguarda il confronto risperidone/olanzapina, alcuni studi mostrano un’incidenza minore per quest’ultima, mentre due studi non riportano differenze significative. Uno studio sul confronto risperidone vs aripiprazolo mostra un’incidenza minore nel braccio risperidone.

Olanzapina. La maggior parte degli studi controllati olanzapina/placebo non dimostra differenze di incidenza sia nei pazienti con disturbi bipolari che con spettro schizofrenico. Il confronto con FGAs indica che l’incidenza di acatisia è minore con olanzapina rispetto ai FGAs, tuttavia uno studio nel quale olanzapina era somministrata im vs aloperidolo non riporta differenze significative. Gli studi di confronto tra olanzapina e ziprasidone dimostrano risultati contrastanti, mentre il confronto con paliperidone indica un’incidenza minore di acatisia con olanzapina.

Quetiapina. Studi controllati quetiapina/placebo dimostrano un’incidenza sovrapponibile di acatisia sia nei pazienti con schizofrenia che in quelli con disturbi bipolari, tranne che in uno studio, nel quale l’incidenza era maggiore nel braccio quetiapina alla dose più elevata. Anche in questo caso, l’incidenza di acatisia rispetto ai FGAs è minore.

Ziprasidone. Negli studi controllati ziprasidone/placebo, l’incidenza di acatisia è maggiore nel gruppo trattato con il farmaco, ad eccezione di uno studio, nel quale l’incidenza è sovrapponibile. Negli studi di confronto con i FGAs, ziprasidone, sia im che per os, dimostra una minor incidenza di acatisia. Ziprasidone dimostra la stessa incidenza di acatisia rispetto ad aripiprazolo, ma una minore incidenza rispetto a risperidone.

Aripiprazolo. Alcuni studi controllati aripiprazolo/placebo riportano una incidenza simile, mentre altri indicano una maggior incidenza nel braccio aripiprazolo.

Paliperidone. In due studi controllati paliperidone/placebo, l’incidenza di acatisia appare dose-dipendente e l’uso di anticolinergici per contrastare la sintomatologia è maggiore nel braccio paliperidone rispetto al placebo.
Gli studi che confrontano diversi antipsicotici fra loro sono pochi; in particolare uno studio confronta 4 diversi SGAs con perfenazina (un FGA con scarsi effetti extrapiramidali) ed osserva che la percentuale di acatisia è sovrapponibile fra i diversi farmaci. Altri due studi non osservano differenze di incidenza di acatisia fra diversi SGAs, mentre uno studio mostra una incidenza di acatisia del 23% per quetiapina, del 5% per clozapina e dello 0% per risperidone e olanzapina. Gli altri SGAs non sono stati valutati nello studio perchè non ancora in commercio in quel momento.

In conclusione, gli autori di questo lavoro sottolineano che, nonostante gli SGAs siano generalmente associati ad una minore incidenza di disordini del movimento rispetto a quelli convenzionali, una sempre più cospicua letteratura di confronto suggerisce che anch’essi possono indurre acatisia, anche se attualmente sono numerose le discrepanze nelle percentuali di incidenza di questo disordine del movimento fra i diversi farmaci di questa classe. Queste differenze di incidenza sono soprattutto dovute ad una disomogeneità metodologica nei diversi studi, quali per esempio le differenze dell’approccio diagnostico, le scale di valutazione utilizzate, il momento della diagnosi.

Conflitto di interesse: alcuni autori sono consulenti o dichiarano di aver ricevuto finanziamenti da diverse ditte farmaceutiche.

Parole chiave: acatisia, antipsicotici di prima/seconda generazione, revisione descrittiva.

Riferimento bibliografico
Kane JM et al. Akathisia: An updated review focusing on second-generation antipsychotics. J Clin Psychiatry 2009; 70: 627-43.

Complessivamente, lo studio ha mostrato che i corticosteroidi sono efficaci nel ridurre la mortalità nei pazienti adulti con shock settico o sepsi grave solo se utilizzati a basse dosi (200-300 mg/die di idrocortisone od equivalenti) e per non meno di 5 giorni, o comunque almeno 100 ore. Le evidenze provenienti dai trail clinici, non hanno mostrato invece nessuna efficacia dall’utilizzo di alte dosi a breve termine di corticosteroidi nel trattamento della sepsi grave o dello shock settico.
Ulteriori studi sono comunque necessari per valutare l’effetto della terapia a lungo termine con basse dosi di corticosteroidi, in particolare sul momento ottimale per iniziare la terapia, a quali dosi e per quanto tempo utilizzare il farmaco prima di ridurre le dosi.

L’editoriale di accompagnamento allo studio evidenzia che le conclusioni degli autori sono in contrasto con le raccomandazioni presenti nelle linee guida redatte dalla Surviving Sepsis Campaign (Dellinger RP et al. Crit Care Med 2008; 36: 296-327) che suggeriscono che l’uso di corticosteroidi debba essere riservato solo a quei pazienti con shock che siano poco responsivi ad altre misure di supporto.

L’editoriale ricorda che comunque le linee guida non tengono conto di alcuni studi importanti che invece sono stati analizzati nella metanalisi Cochrane nel 2004. Inoltre, ricorda che le manifestazioni cliniche dello shock settico possono essere molto diverse e che c’è la possibilità che i corticosteroidi siano utili nei pazienti in più gravi condizioni cliniche. Per tentare di rispondere a queste domande, viene suggerito di effettuare una single patient meta-analysis in modo da potere analizzare i risultati in base alle differenze cliniche di ogni singolo paziente incluso negli studi inclusi.

Conflitto di interesse: nessuno dichiarato.

Riferimenti bibliografici
Annane D et al. Corticosteroids in the treatment of severe sepsis and septic shock in adults: a systematic rewiev. JAMA 2009; 301: 2362-75.
Jaeschke R, Angus DC. Linving with uncertainty in the intensive care unit: should patients with sepsis be treated with steroids ? JAMA 2009; 301: 2388-90.

La soppressione androgenica a lungo termine può ridurre la qualità di vita e aumentare il rischio di infarto del miocardio fatale, di fratture e di sindrome metabolica. Il rischio potrebbe essere diminuito sostituendo la soppressione androgenica a lungo termine con una a breve termine (6 mesi), capace di ridurre la mortalità da cancro prostatico localizzato.

Lo European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) ha condotto uno studio per determinare se la soppressione androgenica a breve termine possa preservare la qualità di vita e consentire di raggiungere il tasso di sopravvivenza totale ottenuta con quella a lungo termine.

Lo studio, multicentrico (sono stati coinvolti 12 paesi compresa l’Italia), è iniziato nell’aprile 1997. Criteri di inclusione sono stati la conferma istologica di adenocarcinoma della prostata T1c-T2a-b, stadio patologico nodale N1-N2 e nessuna evidenza clinica di diffusione metastatica oppure stadio clinico tumorale T2c-T4, clinico nodale N0-N2, e nessuna evidenza clinica di diffusione metastatica (International Union against Cancer 1992 staging criteria), livello basale del prostate-specific antigen (PSA) fino a 40 volte il limite superiore normale e un preformance status 0-2 (WHO). Ulteriori criteri erano: livello di emoglobina ≥10 g/dl, leucociti ≥2×109/l, piastrine ≥100×109/l, nessun precedente trattamento per il cancro prostatico (ad eccezione dell’ormonoterapia per ≤3 settimane) e nessuna neoplasia precedente (ad eccezione del cancro delle cellule basali della pelle, trattato).

I pazienti sono stati sottoposti a radioterapia con interessamento di due volumi bersaglio: il primo comprendente la pelvi, la prostata, le vescichette seminali, i linfonodi iliaci interni ed esterni e la parte più bassa dei linfonodi iliaci comuni; il secondo comprendente la prostata e le vescichette seminali. L’irradiazione è stata effettuata una volta al giorno, 5 giorni alla settimana, le dosi sono state 50 Gy per il primo volume bersaglio e aggiuntivi 20 Gy per il secondo.
Nei primi 6 mesi di soppressione androgenica è stato realizzato un blocco completo somministrando sia un analogo del LHRH, dal primo giorno dell’irradiazione, sia un agente antiandrogeno (flutamide [750 mg/die] o bicalutamide [50 mg/die]), dalla settimana prima dell’inizio del trattamento con l’analogo del LHRH. I pazienti nel gruppo soppressione a lungo termine hanno protratto il trattamento con l’analogo del LHRH per ulteriori 2,5 anni. Dal 1 marzo 1998 al 15 luglio 1999, la triptorelina è stata somministrata per via intramuscolare una volta al mese; successivamente ogni 3 mesi, grazie alla disponibilità di una nuova formulazione.
La valutazione iniziale dei pazienti ha compreso la conta completa delle cellule ematiche, la misura del PSA, la scansione del tessuto osseo, la radiografia del torace, la TAC e la risonanza magnetica dell’addome e della pelvi. La valutazione clinica e gli esami di laboratorio per la tossicità, le misure del PSA sono state ripetute ogni 6 mesi per 5 anni e successivamente ogni anno.
La tossicità acuta è stata valutata in accordo all’Expanded Common Toxicity Criteria del National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group, quella tardiva in accordo al Late Radiation Morbidity Scoring Scheme del EORTC-Radiation Therapy Oncology Group.
La qualità di vita è stata misurata con l’EORTC core quality-of life questionnarie (QLQ-C30, version 2.0) implementata con una versione iniziale dell’EORTC quality-of life questionnarie for prostate cancer. Le valutazioni sono state effettuate prima del trattamento iniziale, alla randomizzazione e a 1, 1,5, 2,5 e 3,5 anni dall’inizio della radioterapia.

L’outcome primario è stato la sopravvivenza totale. È stato considerato un HR ≤1,35 per stabilire la non inferiorità della soppressione androgenica a breve termine rispetto a quella a lungo termine. Gli end point secondari sono stati la sopravvivenza libera da progressione clinica, da metastasi regionali e a distanza, da progressione biochimica (PSA≥1,5 ng/ml e un aumento dei livelli rilevato in due successive occasioni distanti almeno 3 mesi).

Tra ottobre 1997 e maggio 2002, 1113 pazienti (età media 69-70 anni) sono stati arruolati e 970 sono stati assegnati al gruppo soppressione androgenica a breve termine (n=483) o a quello a lungo termine (n=487). La maggior parte dei pazienti presentava un performance status 0 (>83%), stadiazione clinica del tumore T3 (>71%), clinica patologica dei linfonodi N0 (>91%), combinata del tumore e dei linfonodi T2c-T4 N0 (>91%), punteggio Gleason 2-7 (>80%), livello del PSA 15,6-18,8 ng/ml. 1089 pazienti sono stati sottoposti a radioterapia; la durata e la dose media sono state, rispettivamente, 51 giorni e 70 Gy. 1080 pazienti sono stati sottoposti all’iniziale trattamento ormonale di 6 mesi. 672 pazienti hanno ricevuto triptorelina, 325 goserelina, i restanti hanno ricevuto altri tipi di LHRH oppure sono passati alla triptorelina durante il trattamento.

I principali effetti avversi rilevati sono stati: vampate di calore >3 volte al giorno (28,8%), ginecomastia (7,1%), diarrea di grado ≥3 (2,1%) e incontinenza (10,2%). Il 71,7% dei pazienti nel gruppo soppressione a lungo termine ha completato i 3 anni di trattamento; il 4,5% di quelli con follow-up <3 anni ha comunque ricevuto il trattamento all’ultima visita; il 21,8% ha interrotto il trattamento prematuramente. Gli eventi avversi emersi durante gli ulteriori 2,5 anni di trattamento sono stati vampate di calore ≤3 volte al giorno (32,0%), >3 volte al giorno (39,2%) e ginecomastia (18,1%).

Dopo la radioterapia e i 6 mesi di blocco androgenico sono significativamente aumentati (p<0,001) fatigue, vampate di calore e i problemi sessuali. Dopo la randomizzazione il gruppo blocco a lungo termine ha riportato punteggi significativamente maggiori par l’insonnia (p=0,006), le vampate di calore (p<0,001) e l’interesse per e l’attività sessuale (p<0,001); le differenze sono state clinicamente rilevanti solo per le vampate di calore, l’interesse per l’attività sessuale. La qualità di vita non è stata significativamente differente tra i due gruppi.
Al 4 settembre 2007, 132 e 98 pazienti, rispettivamente nel gruppo blocco a breve e a lungo termine, sono deceduti. Il cancro prostatico è stata la causa di morte, rispettivamente per 47 e 28 pazienti, gli eventi cardiaci per 31 e 25 pazienti.

La mortalità complessiva a 5 anni è stata 15,2% (CI 95% 12,1-18,9%) nel gruppo a lungo termine, 19,0% (CI 95% 15,5-23,0%) in quello a breve termine corrispondente ad un valore di HR 1,42 (limite superiore dell’intervallo di confidenza al 95,71% 1,79; p=0,65 per la non inferiorità). La percentuale cumulativa per la mortalità prostata-specifica è stata 4,7% (CI 95% 2,7-6,7%) nel gruppo a breve termine, 3,2% (CI 95% 1,6-4,8%) in quello a lungo termine (HR 1,71; CI 95% 1,14-2,57%; p=0,002).
La mortalità cumulativa a 5 anni per le cause non correlate al cancro prostatico è stata 9,0% (CI 95% 6,3-11,7%) nel gruppo a breve termine e 7,4% (CI 95% 5,0-9,9%) in quello a lungo termine (HR 1,30; CI 95% 0,98-1,72).
Non è stata rilevata una differenza statisticamente significativa nell’incidenza cumulativa a 5 anni di eventi cardiaci fatali (4,0% e 3,0%, rispettivamente nei gruppi a breve e a lungo termine).

La durata a lungo termine degli impianti di totale sostituzione discale dipende da fattori biomeccanici e biologici. L’esito favorevole della sostituzione è in parte dovuta al meccanismo di fissazione a punta e dall’entità di osteointegrazione porosa a livello dell’interfaccia tra ossa e protesi. La realizzazione di modifiche del piatto (arrotondamenti, dentature, serrature), aumenta la forza di fissazione ma non assicura la funzionalità a lungo termine. Nell’artroplastica totale delle articolazioni sono già state valutate diverse tipologie di rivestimento della superficie osteoconduttiva, tra cui idrossiapatite (HA), ceramiche di calcio fosfato, apatiti biomimetica e vetro bioattivo.

Lo scopo di questo studio retrospettivo è stato di: i) definire l’entità e le modalità di osteointegrazione nell’artroplastica cervicale e lombare di impianti discali con rivestimento bioattivo di fosfato di titanio/calcio (TiCaP); ii) determinare se la posizione dell’impianto (ideale, sub-ottimale o scarsa rispetto ai piani sagittale e coronale) influenza il successo di osteointegrazione misurato con analisi radiografica ed istomorfometrica quantitativa.

Sono stati valutati due tipi di impianto artroplastico: il dispositivo motorio a rivestimento poroso (PCM; Cervitech Inc., Rockaway, NJ, USA) e la protesi disco-lombare Charitè (Depuy Spine Inc., Raynham, MA, USA), entrambi contenenti due piatti in lega di cromo e cobalto, un nucleo di polietilene ad altissimo peso molecolare ed un particolare rivestimento di fosfato di titanio/calcio HA. Lo studio, eseguito al Centro Medico St. Joseph (Towson, MD, USA), ha incluso 12 interventi artroplastici con PCM a livello cervicale condotti su capre, con sacrificio dell’animale a 6 e 12 mesi dall’intervento e 17 impianti di tipo Charitè inseriti a livello lombare in babbuini sacrificati dopo 6 mesi. Per ogni dispositivo sono state esaminate sia l’interfaccia superiore che inferiore tra protesi e osso, per un totale di 58 piatti. Dopo il sacrificio i segmenti interessati sono stati prelevati dagli animali, processati mediante tecnica istologica di decalcificazione, fissati, tagliati in fettine (250-300 μm) ed infine sottoposti a microfotografia. Le microfotografie ad alta risoluzione ottenute hanno permesso la quantificazione istomorfometrica (BioQuant Image Analysis System, R&M Biometrics, Nashville, TN, USA) dell’area trabecolare ossea a contatto con l’impianto. Le analisi radiografiche e microradiografiche hanno permesso di classificare la precisione della posizione dell’impianto rispetto ai piani sagittale e coronale, in ideale, sub-ottimale o scarsa, in base alla scala di Mc Afee (artroplastica lombare) o alla percentuale di piatto a contatto con la vertebra (artroplastica cervicale). Nessun animale sottoposto ad operazione ha manifestato complicazioni di tipo neurologico ed infettivo.

La precisione della posizione dell’impianto cervicale è risultata essere ideale nel 75% dei casi, sub-ottimale nel 17% dei casi e scarsa nell’8% dei casi mentre quella a livello lombare si è rivelata invece essere ideale solamente nel 26% dei casi, sub-ottimale nel 52% dei casi e scarsa nel 20% dei casi. Le analisi istomorfometriche delle superfici superiori ed inferiori dei piatti hanno dimostrato che l’apposizione trabecolare è stata scarsa nel 21±30% dei casi, sub-ottimale nel 26±33% dei casi e ideale nel 44±23% dei casi a livello cervicale. Risultati simili sono stati ottenuti anche nel caso degli impianti lombari senza differenze significative. Una buona crescita porosa (>30%) è stata ottenuta nel 67% e 75% dei casi, rispettivamente dopo 6 e 12 mesi dall’impianto cervicale, e nell’88% dei casi dopo 6 mesi dall’impianto lombare.

Conflitto di interesse: due autori dichiarano di essere consulenti per Depuy Spine.

Parole chiave: rivestimento bioattivo di fosfato di titanio/calcio, osteointegrazione porosa, artroplastica discale cervicale e lombare.

Riferimento bibliografico
Cunningham BW et al. Bioactive titanium calcium phosphate coating for disc arthroplasty: analysis of 58 vertebral end plates after 6- to 12-month implantation. Spine J. 2009; in press.

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Aneurisma coronarico dopo impianto di stent medicati A cura della Dott.ssa Alessandra Russo

L’impianto di stent medicati (drug-eluting stent, DES) durante interventi coronarici è associato ad alterazione del normale processo di riparazione della parete del vaso e ritardo dell’endotelizzazione. A seguito di interventi coronarici, è molto raro il riscontro angiografico di aneurisma coronarico (CAN), che ipoteticamente si può sviluppare in conseguenza di un esagerato rimodellamento positivo della parete vasale, anche se il meccanismo fisiopatologico rimane sconosciuto. In alcuni pazienti, tale fenomeno è stato associato a reazioni di ipersensibilità, arterite batterica o ad altri rari fattori predisponenti come la malattia di Kawasaki. È stato suggerito, inoltre, che CAN associato a DES può predisporre a trombosi dello stent.
Non è ben chiaro neanche quali siano le implicazioni cliniche del riscontro angiografico di aneurisma coronarico.

Lo studio ha valutato i risultati clinici, angiografici e dell’ecografia intravascolare (intravascular ultrasound, IVUS) in pazienti con riscontro angiografico di CAN dopo impianto di DES, utilizzando i database che hanno raccolto dati clinici e angiografici del Cardiovascular Institute, Clínico San Carlos University Hospital (Madrid, Spagna), da cui sono stati identificati 1197 pazienti con valutazione angiografica tardiva dopo impianto di stent. In 15 di questi pazienti il riscontro di CAN è avvenuto alla valutazione angiografica ripetuta. Una volta stabilita la diagnosi di CAN, i pazienti sono stati seguiti prospetticamente.
Tutti i pazienti con diagnosi di CAN sono stati sottoposti a sorveglianza clinica continua, prospettica al fine di valutare gli outcome a lungo termine.
Gli eventi clinici (morte, infarto miocardico, rivascolarizzazione del vaso target) sono stati valutati da personale che non era a conoscenza dei risultati dell’intervento e tramite i riscontri angiografici tardivi. Per la diagnosi di infarto miocardico era necessaria la presenza di due tra questi elementi:  dolore toracico prolungato (>30 min); creatina chinasi >2 volte il livello superiore della norma (con alterato livello della frazione MB) e comparsa di nuove onde Q patologiche.
Per quanto riguarda la trombosi dello stent, è stata utilizzata la definizione dell’Academic Research Consortium. In ogni paziente è stata valutata l’insorgenza di reazioni di ipersensibilità (reazioni dermatologiche, anafilassi, artralgia e febbre). Infine, al momento della diagnosi di CAN e al follow-up sono stati eseguiti esami di laboratorio con emocromo completo e dosaggio di IgE.
L’esame angiografico è stato effettuato al basale, al momento dell’intervento e al follow-up. In base ai risultati dell’angiografia tardiva, CAN era definito come la dilatazione localizzata del lume del vaso (50% maggiore rispetto al vaso di riferimento adiacente) non presente subito dopo la procedura. Tramite IVUS sono stati misurati i diametri, le aree (ogni 0,3 mm di lunghezza di DES), le dimensioni del lume, dello stent e della lamina elastica esterna.

Su 1197 pazienti con valutazione angiografica tardiva dopo impianto di stent, in 15 è stata riscontrata la presenza di CAN (1,25%; 95% CI 0,58-1,93). Rispetto ai pazienti senza CAN, in quelli con aneurisma coronarico, la procedura iniziale era stata effettuata più spesso durante un infarto miocardico acuto e in vasi occlusi, con maggiore frequenza erano necessari lunghi e molteplici DES ed erano presenti dissezioni residue. Uno di questi pazienti era affetto da leucemia mieloide cronica, 1 da cancro al polmone ed un altro era stato operato per cancro alla vescica.
Durante l’intervento iniziale, in un paziente si è verificata sepsi addominale e in un altro, affetto da AIDS e che aveva rifiutato la terapia antiretrovirale, si è sviluppato un episodio prolungato di febbre di eziologia ignota. Entrambi i casi hanno risposto alla terapia antibiotica. Due pazienti asmatici hanno sofferto di crisi di broncospasmo risoltesi con il trattamento convenzionale.
Il tempo intercorso tra impianto di DES e diagnosi di CAN era di 313±194 giorni. In 2 pazienti si è verificato un infarto acuto del miocardio in conseguenza a trombosi di DES (633 e 727 giorni dopo impianto di DES, entrambi in terapia con aspirina soltanto). Nel primo paziente, per ottenere un successo angiografico, durante l’angioplastica primaria si è reso necessario l’uso della dilatazione aggressiva del CAN prossimale tramite palloncino. Tuttavia tale paziente aveva un cancro al polmone in stadio avanzato e, 48 ore dopo, è deceduto improvvisamente. Nel secondo caso, le evidenze angiografiche di trombosi dello stent sono state ottenute 24 ore dopo l’infarto e, durante un intervento elettivo, persistevano residui di CAN, nonostante l’uso della dilatazione aggressiva con palloncino e un ulteriore impianto di DES.
In altri 4 pazienti, al momento della diagnosi di CAN era presente un’angina instabile. In 3 casi, CAN era localizzato nella parte prossimale di DES, mentre nell’estremità distale era presente una restenosi dentro lo stent di grado severo, che è stata trattata con impianto di DES, mente nella parte prossimale è stata praticata un’angioplastica aggressiva con palloncino. Nel quarto paziente era presente CAN a livello dell’arteria coronarica discendente anteriore sinistra, ma senza una stenosi significativa.
Rispetto a quello utilizzato nell’impianto iniziale di DES, nei 6 pazienti con CAN sottoposti a reintervento, il diametro del palloncino adoperato era superiore (3,75±0,5 mm vs 3±0,5 mm; p<0,05).
I rimanenti 9 pazienti erano asintomatici; grazie ad una valutazione angiografica di routine è stata rilevata la presenza di CAN in questi pazienti, a cui è stata raccomandata una duplice terapia antiaggregante per un periodo prolungato. Dopo 445±345 giorni di follow-up, 8 erano rimasti asintomatici e senza eventi. Tuttavia, 1 paziente che ha rifiutato la terapia con clopidogrel è deceduto (243 giorni dopo la diagnosi) per shock cardiogeno secondario ad infarto miocardico anteriore correlato a CAN, probabilmente in conseguenza a trombosi dello stent.

Riscontri angiografici e dell’ecografia intravascolare

Dal punto di vista angiografico, in media il diametro massimo di CAN era pari a 5,1±1,2 mm. In 5 casi era localizzato nel terzo prossimale e negli altri 10 casi nel segmento intermedio di DES (inclusi 4 pazienti con sovrapposizione di DES).
I risultati di IVUS sono stati ottenuti in 13 pazienti. In tutti i casi, IVUS ha rilevato il distacco con una distanza prominente tra DES e parete vasale. Nei 6 pazienti sottoposti ad interventi ripetuti, dopo il trattamento, l’area massima di incompleta connessione risultava statisticamente ridotta (11,6±3 mm2 vs 5,5±0,6 mm2, p<0,05).
Rispetto ai pazienti senza trombosi, in 3 pazienti con trombosi dello stent, le dimensioni angiografiche di CAN risultavano simili, mentre all’ecografia intravascolare risultavano statisticamente maggiori. Inoltre, all’IVUS è stata riscontrata anche una maggiore sopravvivenza senza eventi in pazienti con CAN di dimensioni minori. Durante il periodo aggiuntivo di follow-up, in 2 pazienti è stata sospettata una trombosi spontanea all’angiografia e poi confermata con IVUS.

Nello studio è stato evidenziato che, dopo impianto dello stent, lo sviluppo di CAN è raro (1,25%) e l’angiografia coronarica può fornire un’accurata diagnosi dell’entità. Inoltre, IVUS fornisce informazioni anatomiche, inclusa l’estensione del distacco di DES, che sembra avere maggiori implicazioni prognostiche. Inoltre, CAN può essere rilevato in pazienti asintomatici con outcome clinici favorevoli a lungo termine in presenza di duplice terapia antiaggregante. Tuttavia, CAN può essere associato a restenosi e a trombosi dello stent.
Studi precedenti hanno descritto soltanto casi sporadici di riscontro angiografico di CAN dopo DES. Nel trial TAXUS VI (Dawkins KD et al. Circulation 2005; 112: 3306–13), che ha coinvolto pazienti con lesioni lunghe e complesse, nell’1,4% dei pazienti con stent medicato con paclitaxel è stata osservata l’insorgenza di aneurismi vs 0,5% nel gruppo trattato con stent metallici (p=0,62).
Anche se il meccanismo non è noto, sono state formulate diverse ipotesi (danno acuto esteso ai vasi durante la procedura iniziale, reazioni di ipersensibilità, infezioni, rimodellamento vasale e distacco di DES).
Lo sviluppo precoce di CAN può avvenire in conseguenza a problemi meccanici dovuti a procedure complicate, ampie dissezioni, perforazioni o rotture, anche se spesso si tratta di pseudoaneurismi.
Anche l’occlusione totale del vaso può predisporre a rottura della parete, così come la presenza concomitante di neoplasie o di AIDS può influire negativamente.
Per quanto riguarda le reazioni di ipersensibilità, ad esempio, la vasculite con accumulo di linfociti T ed intensa eosinofilia è stata riscontrata in un paziente deceduto per trombosi tardiva di DES (Virmani R et al. Circulation 2004; 109: 701–5).
In altri pazienti con trombosi dello stent è stata osservata una reazione generalizzata. La restenosi dello stent è stata associata anche ad allergie a metalli, come nickel, molibdeno e cromo.
È stato suggerito che infezioni locali possono essere dovute a diretta contaminazione del dispositivo con rischio di conseguente batteriemia e può essere implicata anche l’attività immunosoppressiva di DES. Nella maggior parte dei casi è risultato coinvolto lo Staphylococcus aureus.
Anche il rimodellamento vasale e il distacco di DES possono essere causa di aneurisma coronarico. I fattori predittivi di distacco acquisito tardivo comprendono l’impianto di DES nelle sindromi coronariche acute, nelle lesioni lunghe e nelle occlusioni croniche.
Attualmente, rimangono sconosciute la storia naturale e la terapia di scelta in pazienti in cui si sviluppa CAN, nè è chiaro se tale complicanza viene indotta maggiormente dagli stent medicati piuttosto che da quelli metallici.
Spesso CAN si riscontra soltanto all’angiografia in pazienti asintomatici. In questi casi, può essere utile sorvegliare attentamente i pazienti in trattamento prolungato con duplice terapia antiaggregante. Inoltre, i risultati di questo studio indicano che CAN può determinare problemi clinici gravi e potenzialmente pericolosi per la vita, come la trombosi di DES e il decesso, soprattutto a seguito dell’interruzione della duplice terapia antiaggregante.

Lo studio presenta alcuni limiti. Innanzitutto, nonostante abbia incluso il numero più elevato di pazienti, il campione valutato rimane ancora di piccole dimensioni. Pertanto, bisogna porre cautela nell’analisi dei potenziali fattori predittivi di questa rara complicanza, sopratutto per quanto riguarda gli eventi avversi clinici. È necessario quindi che i risultati siano confermati da studi con un numero maggiore di pazienti.
In secondo luogo, nonostante il tentativo di ottenere riscontri angiografici tardivi, alla fine tale informazione non è stata ottenuta per tutti i pazienti e ciò potrebbe alterare le stime d’incidenza. In terzo luogo, sarebbe stato utile seguire in modo sistematico un gruppo di controllo dopo impianto di stent metallici (per confrontare le incidenze e le implicazioni di CAN).

Lo studio ha evidenziato che lo sviluppo di CAN dopo impianto di DES è raro e di solito si riscontra in pazienti asintomatici, con decorso clinico benigno se si effettua una duplice terapia antiaggregante. Tuttavia, il riscontro angiografico di CAN può essere associato a restenosi e a trombosi di DES. Inoltre l’ecografia intravascolare si è dimostrata utile nell’identificazione dei pazienti con un rischio maggiore di sviluppare complicanze.

Conflitto di interesse: nessuno dichiarato.

Parole chiave: aneurisma coronarico, stent medicati, angiografia, ecografia intravascolare.

Riferimento bibliografico
Alfonso F et al. Coronary aneurysms after drug-eluting stent implantation. J Am Coll Cardiol 2009; 53: 2053-60.

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La serie ADMIT (Aerosol Drug Management Improvement Team) - la questione della terapia inalatoria. Migliorare la tecnica e l’efficacia clinica A cura delle Dott.sse Arianna Carolina Rosa e Lorenza Rattazzi

Questo articolo, secondo di una serie di revisioni condotte su diversi aspetti della terapia inalatoria (il primo è stato centrato sul controllo dell’asma; Dekhuijzen et al. Prim Care Resp J 2007, 16: 341-8) dal gruppo ADMIT, cui partecipano anche ricercatori italiani, si occupa di fornire una visione di insieme sui requisiti chiave per un uso corretto ed efficace degli attuali inalatori: quelli pressurizzati pre-dosati (pressurised metered-dose inhaler – pMDI) e quelli di polvere secca (dry poweder inhaler – DPI). In questo contesto, gli autori affrontano sia il tema della manipolazione dei dispositivi che le manovre inalatorie necessarie, ma anche le peculiarità degli inalatori più comunemente usati e gli aspetti critici chiave per un efficiente rilascio del farmaco.

I pMDI sono, in molti paesi, i più prescritti per il basso costo nonostante presentino un problema di coordinazione tra attuazione e inspirazione che può risultare in una minore deposizione del farmaco nel polmone e quindi in un ridotto controllo della malattia. A questo problema, si aggiunge un problema dovuto alla velocità di uscita ed alla temperatura di evaporazione dei propellenti dell’aerosol: l’impatto del freon nella orofaringe può portare ad un arresto del riflesso dell’inspirazione (definito l’effetto del freon freddo) o la continuazione dell’inspirazione attraverso il naso anziché la bocca. Questo problema, legato principalmente al freon è meno marcato con l’uso di nuovi propellenti a base di idrofluoroalcani che hanno una più lenta velocità di uscita. Per ridurre i problemi di coordinazione e di impatto del propellente con l’orofaringe, possono essere utilizzati spaziatori o camere di tenuta. In questo caso le particelle di maggiori dimensioni impattano sulla parete del dispositivo riducendosi così di dimensioni, questo ottimizza la dimensione delle particelle e riduce gli effetti avversi legati alla deposizione nell’orofaringe ed all’assorbimento gastrointestinale.
Un’alternativa ai pMDI è costituita dagli inalatori predosati attivati dal respiro o autoinalatori. Questi sono costituiti da uno spray pressurizzato dotato di un meccanismo a molla che, una volta caricato, libera automaticamente con l’inspirazione. Rispetto ai pMDI, quindi, richiedono una tecnica di inalazione più semplice, ma presentano gli stessi problemi per quanto riguarda il propellente.
I DPI, introdotti in clinica per la prima volta nel 1970, sono attivati e guidati dal flusso inspiratorio come gli autoinalatori. Quindi richiedono meno coordinazione dei pMDI, ma è necessario disgregare il farmaco presente in forma di polvere secca con un flusso inspiratorio iniziale alto, ad es. con un’inalazione forzata.

Sono disponibili diversi dispositivi inalatori, e ciascuno richiede specifiche istruzioni per l’uso. Di conseguenza gli operatori sanitari dovrebbero essere preparati ed informati sulle modalità d’uso di ogni singolo dispositivo al fine di educare nel modo più corretto il paziente che dovrebbe ricevere precise e chiare istruzioni per la preparazione e la manipolazione necessarie a caricare ogni singolo dispositivo e la sua manutenzione.

Gli autori evidenziano come dal momento che le tecniche inalatorie richieste per i diversi tipi di dispositivo sono così varie, sarebbe ragionevole prescrivere per lo stesso paziente un unico tipo di dispositivo per l’assunzione di diversi farmaci. Tuttavia, ciò non è sempre possibile e vengono prescritte combinazioni di farmaco/dispositivo di rilascio diverse; sarebbe importante assicurarsi che il paziente sia in grado di usarle. I fattori importanti per la scelta di un inalatore includono la preferenza del paziente e la sua capacità di usare e generare un appropriato livello di flusso inspiratorio per il dispositivo prescelto. Un pMDI potrebbe rappresentare la prima scelta in pazienti con respirazione spontanea, buona coordinazione e scarso flusso inspiratorio (ad es., pazienti con grave ostruzione delle vie aeree); mentre in quelli con inadeguata coordinazione ma flusso inspiratorio sufficiente (>30L/min, quali bambini di età >4 anni o persone anziane) potrebbe essere preferibile un DPI, un pMDI con spaziatore o un autoinalatore. Infine, in pazienti che non sono in grado di coordinare attuazione ed inalazione e/o che generano un flusso inspiratorio insufficiente, la scelta più ovvia ricade sulla combinazione pMDI-spaziatore, anche se, in alternativa, può essere utilizzato un nebulizzatore, soprattutto per situazioni acute. Tuttavia, i nebulizzatori non sono raccomandati per un trattamento cronico perché più costosi, richiedono più tempo per l’uso e necessitano di una adeguata manutenzione.
Gli autori sottolineano come sia necessario, non solo istruire correttamente il paziente, ma anche verificare regolarmente l’uso appropriato del dispositivo per correggere possibili errori d’uso o variare il dispositivo se il paziente non sia ancora in grado di usare correttamente l’inalatore.

In conclusione, una scarsa tecnica inalatoria risulta in una minore deposizione del farmaco nel polmone e quindi in una ridotta efficacia terapeutica. La prescrizione di una terapia inalatoria, perché questa raggiunga un’efficacia clinica ottimale, dovrebbe tenere conto delle proprietà del sistema di rilascio, della preferenza del paziente e della conoscenza e capacità del medico. In presenza di così tanti fattori che influenzano l’uso dell’inalatore da parte del paziente e la compliance alla terapia, gli autori evidenziano la necessità di verificare in modo continuativo la tecnica inalatoria del paziente.

Parole chiave: inalatori, dispositivi medici, revisione.

Riferimento bibliografico
Broeders MEAC et al. The ADMIT series-Issue in inhalation therapy. 2) improving technique and clinical effectiveness. Prim Care Respir J 2009; 18: 72-82.