SOCIETA' ITALIANA DI FARMACOLOGIA
Relazioni dei borsisti sif
Convegno "Advances
in Neuroscience”
Parghelia
(VV) - 22-25 Settembre 2004
Dott.ssa Carlotta Grumelli
Department
of Medical Pharmacology, CNR Institute of Neuroscience
Center
of Excellence for Neurodegenerative Diseases, University of
Milano
Il primo congresso internazionale “Advances in Neuroscience” si è svolto a Parghelia (VV) dal 22 al 25 settembre 2004, all’hotel Porto Pirgos; l’evento è stato patrocinato dalla Regione Calabria, dalla Università della Calabria, dalla Università di Catanzaro e dalla Società Italiana di Farmacologia.
La conferenza si è aperta mercoledì con la lezione plenaria del Prof. Dolly, da cui è emerso che la comprensione e caratterizzazione molecolare dei bersagli neuronali dei farmaci che controllano l’eccitabilità neuronale e la trasmissione sinaptica è di fondamentale importanza prima di ogni possibile impiego clinico.
I canali del K+ e le proteine SNAREs sono stati i primi target descritti dal punto di vista molecolare per tale tipo di farmaci; in particolare una caratterizzazione precisa dei diversi sottotipi di canali del K+ è risultata essenziale per la progettazione di molecole dotate di sempre maggiore affinità.
Le proteine SNAREs svolgono un ruolo cruciale nei processi di traffico vescicolare alla base di molti processi fisiologici tra cui la trasmissione nervosa. Gli studi su uno dei membri della famiglia, SNAP25, e delle tossine che la tagliano selettivamente (tossina botulinica A) aprono nuove vie per la cura di stati patologici causati da un’iperattività delle terminazioni colinergiche periferiche o il botulismo.
Durante la giornata di giovedì, si sono susseguiti interventi riguardanti esocitosi, plasticità sinaptica e nocicezione. Particolare interesse hanno riscosso i lavori presentati dal Prof. Monteccucco e dalla Prof.ssa Matteoli.
Il prof Montecucco ha descritto i differenti meccanismi di blocco del rilascio di acetilcolina operati dalle tossine botuliniche. La catena leggera di questa tossina è una metalloproteasi che, a seconda dei diversi sierotipi, mostra elevata specificità per le proteine del complesso SNARE (SNAP25, Syntaxina e VAMP). L’effetto di tali tossine è reversibile e di durata diversa per ogni sierotipo, fattori che è necessario tenere in considerazione in relazione alle recenti e innovative applicazioni terapeutiche delle tossine.
Il secondo tipo di neurotossine analizzato durante la lecture sono le SPANs, tossine che agiscono sul compartimento presinaptico con attività enzimatica fosfolipasica A(2), presenti nel veleno di molti serpenti. Il meccanismo di azione di tali tossine, che portano a morte per paralisi dei muscoli respiratori, non è ancora conosciuto con precisione. Studi su colture primarie di neuroni hanno mostrato che, in modo dose dipendente, tali tossine causano la formazione di rigonfiamenti, una ridistribuzione delle proteine VAMP e sinaptotagmina e l’esposizione sulla membrana del suo dominio luminale. Tutte le diverse tossine appartenenti a questo gruppo possiedono un meccanismo d’azione comune, che comporta (causando) una fusione delle vescicole sinaptiche con la membrana plasmatica, non bilanciata da un opportuno recupero delle vescicole stesse.
L’intervento della Professoressa Matteoli riguardava la SNAP25, dimostrando che tale proteina ha un ruolo cruciale non solo nel meccanismo dell’esocitosi delle vescicole sinaptiche, ma anche a livello della regolazione delle dinamiche di calcio intracellulare in neuroni ippocampali in coltura. Nel suo laboratorio è stato recentemente dimostrato che le sinapsi GABAergiche in neuroni ippocampali di ratto, sia in coltura che in fettine di tessuto, non presentano livelli rilevabili di SNAP25 tramite tecniche di immunoistochimica, e che questi neuroni sono caratterizzati da una elevata responsività in termini di aumento di calcio intracellulare in seguito a stimoli depolarizzanti. Poiché gli interneuroni inibitori GABAergici rivestono un ruolo fondamentale nel controllo dell’attività elettrica del network ippocampale, e quindi nel funzionamento dell’ippocampo stesso, una possibile modulazione dell’eccitabilità di questi tipi neuronali da parte della SNAP25 potrebbe avere rilevanti conseguenze per la funzionalità del cervello, sia in condizioni fisiologiche che patologiche.
Durante la giornata di venerdì sono state trattate tematiche riguardanti la fisiologia della plasticità neuronale e le relative alterazioni patologiche, i meccanismi della neurodegenerazione e della neuroprotezione.
Fra i primi, il Professor Piomelli ha esposto un lavoro riguardante il sistema degli endocannabinoidi e la regolazione di ansia e dolore, prospettando un target innovativo per una nuova classe di farmaci. Il bersaglio identificato è l’enzima FAAH, responsabile della degradazione intracellulare dell’anandamide, ligando endogeno del recettore dei cannabinoidi. Il blocco farmacologico di tale enzima produce effetti ansiolitici e antidepressivi nei ratti, senza tuttavia indurre gli effetti tipici degli agonisti cannabinoidi.
Fra gli interventi riguardanti neurodegenerazione e neuroprotezione, di particolare interesse è stata la lecture del Professor Nicotera, il cui lavoro chiarisce i meccanismi che portano i neuroni a morte in seguito a fenomeni di eccitotossicità nei casi di ischemia cerebrale. Il meccanismo alla base della morte cellulare non è chiaro, ma alcune evidenze sperimentali suggerivano che dipendesse da un influsso di calcio attraverso i relativi canali e da un rilascio da parte dei mitocondri. I dati presentati dimostrano che in seguito ad un influsso di calcio attraverso il recettore per il glutammato, NMDA, si ha l’attivazione della calpaina, una proteasi implicata nei processi di necrosi, che taglia e inattiva uno scambiatore Na+/Ca++ di membrana, la cui attività è essenziale per estrudere il calcio intracellulare. La sovraespressione di calpastatina, un inibitore endogeno della calpaina, impedisce il taglio dello scambiatore, il secondario aumento di Ca++ e la morte del neurone. Questi dati escludono che i mitocondri possano partecipare al secondario aumento di Ca++ che porta alla morte del neurone.
Carlotta
Grumelli
Department
of Medical Pharmacology
CNR
Institute of Neuroscience
Center
of Excellence for Neurodegenerative Diseases
University
of Milano, Via Vanvitelli, 32
Milano