SOCIETA' ITALIANA DI FARMACOLOGIA
Relazioni dei borsisti sif
RELAZIONE
ATTIVITA’ SCIENTIFICA
OTTOBRE - DICEMBRE 2007
Dott.ssa Mariantonella
Colucci
Dipartimento del Farmaco
Istituto
Superiore di Sanità (ISS)
I
leucociti si accumulano al sito di infiammazione o di infezione
in risposta alla produzione di fattori chemiotattici, come
gli N-formilpeptidi, che agiscono attivando specifici recettori
accoppiati a proteine G, definiti recettori per peptidi formilati
(Prossnitz and Ye, 1997). Nell’uomo se ne conoscono
tre: FPR, che lega ad alta affinità il formil-Metionil-Leucil-Fenilalanina
(fMLF), un agonista prototipo degli N-formilpeptidi; FPRL1
(o ALX), che lega a bassa affinità fMLF e in grado
di legare sia peptidi che lipidi; FPRL2, ancora non ben studiato,
in grado di legare piccoli peptidi non formilati riconosciuti
anche da FPRL1. Nel topo sono stati identificati sette geni
codificanti per gli FPR, ma solo quattro recettori sinora
sono stati isolati: mFPR, ortologo di FPR e legante fMLF a
bassa affinità; ALXR e FPR2, ortologhi di FPRL1; FPR6,
a funzione ancora sconosciuta. Oltre gli N-formilpeptidi,
è stata caratterizzata una serie differente di ligandi
endogeni per i recettori FPR, quali l’annessina 1, una
proteina che modula la risposta antiinfiammatoria dei glucocorticoidi
(Goulding et al., 1990) e la lipossina A4, un lipide che agisce
modulando la chemiotassi leucocitaria (Chiang et al., 2000).
Il ruolo cruciale dei recettori FPR nei processi di difesa
immunitaria è ulteriormente avvalorato dalla capacità
di questi recettori di legare proteine coinvolte in malattie
umane infettive o neurodegenerative, quali morbo di Alzheimer,
amiloidosi, AIDS, malattie prioniche. Infine è stata
dimostrata la presenza dei recettori FPR, oltre che su monociti
e leucociti, anche su linee cellulari non mieloidi (epatociti,
cellule dendritiche, astrociti, microglia) e su organi e tessuti
(endotelio vasale, muscoli, tiroide, Sistema Nervoso Centrale
ed Autonomo), ma il loro ruolo in queste sedi resta ancora
ampiamente sconosciuto.
Negli ultimi anni lo studio dei recettori FPR si è
avvalso anche dell’utilizzo di topi C57Bl/6 knockout
per il rettore mFPR (FPRKO) (Gao et al., 1999). Questi animali
presentano sviluppo, accrescimento e fertilità comparabile
con il ceppo wild type (FPRWT) e, in ambienti non controllati,
non hanno una maggiore suscettibilità alle infezioni,
tranne che in seguito all’esposizione a Listeria monocytogenes,
un batterio in grado rilasciare peptidi formilati e di attivare
le risposte immunitarie innate ed acquisite dell’organismo
ospite. Soltanto in questo caso infatti i topi FPRKO sono
notevolmente più sensibili all’infezione batterica
rispetto ai topi FPRWT. Inoltre è stato dimostrato
che la delezione di mFPR riduce sensibilmente gli effetti
antiinfiammatori dell’annessina1 (Perretti et al., 2001;
Gavins et al., 2005; Buckingham et al., 2006).
Negli ultimi mesi ho collaborato con il dott. Stefano Pieretti,
Ricercatore dell’Istituto Superiore di Sanità,
ad uno studio volto a caratterizzare le risposte comportamentali
di questi topi FPRKO in seguito a stimoli nocicettivi (test
della formalina, hot plate e tail flick), infiammatori (edema
da zymosan) e stressogeni di varia natura (test del nuoto
forzato, elevated plus maze, convulsioni da pentilentetrazolo).
Abbiamo inoltre valutato le prestazioni locomotorie di questi
animali rispetto al genotipo wild type (test dell’arena
aperta e rotarod). I dati sinora raccolti indicano che i topi
FPRKO, rispetto ai topi FPRWT, presentano un’aumentata
risposta nella seconda fase nocicettiva al test della formalina,
suggerendo che i recettori FPR possano svolgere un ruolo importante
nei fenomeni nocicettivi a base infiammatoria. Inoltre questi
topi presentano un’aumentata performance locomotoria
rispetto al ceppo wild type, che si traduce sia in una minore
tendenza all’esplorazione degli spazi aperti che in
una migliore capacità di coordinazione motoria.
Dott.ssa
Mariantonella Colucci
Gennaio 2008