Welcome to the Italian Society of Pharmacology

SOCIETA' ITALIANA DI FARMACOLOGIA
Relazioni dei borsisti sif

RELAZIONE ATTIVITA’ SCIENTIFICA
TERZA RELAZIONE SEMESTRALE
Dott.ssa Mariantonella Colucci
Dipartimento del Farmaco
Istituto Superiore di Sanità (ISS)

Il Dimetilsolfossido (DMSO) è un sottoprodotto industriale derivante dal processo di lavorazione della lignina, sintetizzato per la prima volta nel 1866. Nel 1953 il DMSO cominciò ad essere utilizzato come solvente industriale, ma solo a partire dal 1972, quando ormai erano ben note le sue proprietà chimico-fisiche, iniziarono i primi studi farmacologici e ne fu valutata la possibile applicazione sia nel campo della ricerca sperimentale che in quello clinico. Nel 1978, il DMSO fu approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento della cistite interstiziale.
Il DMSO ha dimostrato di possedere moltissime proprietà farmacologiche, quali la capacità di penetrazione attraverso le membrane biologiche, la promozione del trasporto di sostanze (inclusi i farmaci) attraverso i tessuti, proprietà antiinfiammatorie, analgesiche, batteriostatiche, induzione del differenziamento di cellule tumorali, radio- e crioprotezione cellulare, azione scavenger di radicali liberi (Anchordoguy et al., 1992; Ashwood-Smith, 1967; Simic, 1988). Le proprietà antinfiammatorie e antiossidanti del DMSO sono state ampiamente studiate per il trattamento di alcune patologie umane su base infiammatoria (scleroderma, osteoartrite, artrite reumatoide), per la cura di malattie gastrointestinali e dermatologiche, nel trattamento di manifestazioni di amiloidosi, edema cerebrale, prostatite cronica, schizofrenia e adenocarcinoma polmonare (Kato et al., 2000; Smith, 1992; Salim et al., 1991). Tuttavia, il trattamento cronico con DMSO sembra essere associato all’insorgenza di una serie di effetti tossici, sia in modelli sperimentali animali che nell’uomo. La sua grande capacità veicolante, ad esempio, lo rende molto pericoloso soprattutto quando è usato come topico, in quanto potrebbe facilitare l’assorbimento di sostanze fortemente dannose per l’organismo (tossine, veleni, agenti cancerogeni). La sua proprietà di indurre il differenziamento cellulare indica che può influenzare la regolazione genetica. La sua genotossicità è stata recentemente dimostrata con uno studio eseguito su alcuni ceppi di Salmonella typhimurium ed E. coli (Nakamura et al., 1990). Nella pratica clinica, gli effetti collaterali a livello sistemico più comuni sono: nausea, vomito, diarrea, emolisi, reazioni anafilattiche e danni renali (Santos et al., 2003). Nonostante la maggior parte delle attività biologiche esplicate dal DMSO siano state ampiamente studiate, i dati riportati in letteratura nel campo dell’infiammazione e della nocicezione sono ancora pochi e piuttosto contrastanti.
Con il nostro lavoro, abbiamo dimostrato che la somministrazione centrale o orale di DMSO aumenta la soglia nocicettiva di topi CD1 sia agli stimoli termici (saggi della piastra calda e dello scatto della coda) che a stimoli chimici (saggio della formalina). In quest’ultimo test inoltre, l’applicazione di DMSO 10 minuti prima nello stesso sito di somministrazione della formalina, ossia nel sottocute dorsale di una delle zampe posteriori del topo, produce l’aumento della seconda fase nocicettiva, mentre l’iniezione di DMSO 30 o 60 minuti prima della formalina non produce alcuna alterazione dell’effetto nocicettivo indotto dall’aldeide. Abbiamo inoltre dimostrato che la somministrazione orale di DMSO produce effetti antinfiammatori sull’edema indotto da zymosan iniettato nella zampa del topo, mentre la somministrazione di DMSO nello stesso sito d’iniezione dell’agente edemigeno ne potenzia gli effetti proinfiammatori. Infine, la somministrazione orale di DMSO altera le prestazioni locomotorie del topo, promuovendo la riduzione della capacità degli animali di poggiarsi sulle sole zampe posteriori (rearing) e in minor misura anche dei loro spostamenti longitudinali (crossing), all’interno di uno spazio aperto. mentre l’impiego di soluzioni diluite di DMSO non presentano differenze significative nelle risposte comportamentali animali rispetto ad una soluzione fisiologica.
I risultati che abbiamo ottenuto ci permettono di affermare che il DMSO possiede effetti opposti sulla nocicezione e sull’infiammazione a seconda della via di somministrazione; questa ipotesi potrebbe essere spiegata assumendo che il DMSO possa veicolare il farmaco (nel nostro caso la formalina o lo zymosan) quando viene somministrato nello stesso sito d’iniezione, facilitandone la diffusione nei tessuti circostanti e potenziandone gli effetti. Diversamente, quando somministrato in siti diversi, è possibile rilevare gli effetti antinocicettivi ed antinfiammatori propri del DMSO. Resta invece del tutto da chiarire il meccanismo attraverso cui il DMSO è in grado di ridurre l’attività locomotoria del topo. Questo lavoro in conclusione, fornisce nuove ed utili evidenze sperimentali circa gli effetti del DMSO nelle risposte comportamentali murine, che meritano di essere considerate nella farmacologia applicata in vivo per una miglior valutazione delle proprietà.

Bibliografia

Anchordoguy T. J., Carpenter J. F., Crowe J.H., Crowe L.M. (1992) Temperature-dependent perturbation of phospholipid bilayers by dimethylsulfoxide. Biochim. Biophys. Acta, 1104: 117-122.
Ashwood e Smith M. J. (1967). Radioprotective and cryoprotective properties of dimethyl sulfoxide in cellular systems, Ann. N.Y. Acad. Sci. 141; 45-62.
Kato Y., Sue Y., Fujii H., Numata A., Yachiku S., (2000). Localized amyloidosis of the ureter and bladder treated effectively by occlusive dressing technique therapy using dimethyl sulfoxide: a case report. Hinyokika Kiyo 46,421-424 (Article in Japanese).
Nakamura S.I., Oda Y., Ugawa M. (1990) Induction of umu gene expression in Salmonella typhimurium TA1535/pSK1002 by Dimethyl sulfoxide (DMSO). Mutat. Res., 229: 11-15.
Salim A.S. (1991) Role of oxygen-derived free radical scavengers in the treatment of recurrent pain produced by chronic pancreatitis. A new approach. Arch. Surg. 126: 1109-14.
Santos N.C., J. Figueira-Coelho, J. Martins-Silva, Carlota Saldanha.( 2003) Multidisciplinary utilization of dimethyl sulfoxide:pharmacological, cellular, and molecular aspects. Bio. Pharmacology 65: 1035–1041.
Simic M.G., (1988) Mechanism of inhibition of free-radical processes in mutagenesis and carcinogenesis. Mutat. Res. 202: 377-386.
Smith R.S. (1992) A comprehensive macrophage-T-lymphocyte theory of schizophrenia. Med. Hypotheses 39: 248-57.

Dott.ssa Mariantonella Colucci
Aprile 2008