SOCIETA' ITALIANA DI FARMACOLOGIA
Relazioni dei borsisti sif
“IX Workshop on apoptosis
in biology and medicine:
Neuroinflammation in neuronal death
and repair”
Parghelia
(VV) - 13-16 Settembre 2006
Dott.ssa Fratto
Vincenza
Dipartimento
di Scienze Farmacobiologiche
Università
"Magna Graecia", Catanzaro
Il “IX Workshop on apoptosis in Biology and Medicine: Neuroinflammation in neuronal death and repair ” si è svolto dal 13 al 16 Settembre in Calabria, a Parghelia (VV), presso l’Hotel Porto Pirgos. Il convegno, nell’ambito della formazione scientifica del Dottorato di Ricerca in Farmacologia e Biochimica della Morte Cellulare, si è proposto, quest’anno, di trattare l’attuale tema della neuroinfiammazione, sottolineandone il coinvolgimento in varie patologie neurodegenerative croniche ed acute ed approfondendone i meccanismi molecolari.
Nell’obiettivo di fornire un quadro esaustivo del processo neuroinfiammatorio, si sono avvicendati gli interventi di nomi illustri nel panorama internazionale dello studio della neurodegenerazione, che hanno brillantemente descritto il ruolo della componente neuroinfiammatoria e dei suoi mediatori in patologie quali il Morbo di Parkinson ed il morbo di Alzheimer, nonché in modelli di insulto acuto come quello ischemico, in modelli di dolore cronico neuropatico ed in modelli di sclerosi multipla.
La conferenza si è aperta con la “main lecture” del Prof. S. A. Lipton (La Jolla, USA), che, nella prima parte, ha esposto i recenti studi effettuati sulla proteina disolfuro-isomerasi (PDI), un enzima responsabile del normale folding delle proteine nel reticolo endoplasmatico che, quando S-nitrosilata (S-NO) contribuisce alla genesi dell’insulto nelle cellule neuronali ed alla loro perdita. Nella seconda parte, la discussione è stata incentrata sulla comprensione dei meccanismi molecolari alla base dell’azione neuroprotettiva della Memantina nelle patologie neurodegenerative, descrivendo come essa sia in grado di bloccare il recettore glutamatergico di tipo NMDA, mediante un meccanismo di blocco non-competitivo, legandosi preferenzialmente al recettore quando eccessivamente stimolato e con un rapido “off-rate”, cosicché, non accumulandosi, produce sostanziali effetti clinici, ma senza interferire con la normale trasmissione sinaptica. Inoltre, accoppiando l’ NO con la Memantina, sono stati sintetizzati dei farmaci di seconda generazione, che mostrano una maggiore attività neuroprotettiva, avendo come targets i gruppi tiolici presenti sui siti modulatori del recettore NMDA; in questo caso, differentemente dalla PDI, la S-nitrosilazione del recettore, riduce la sua eccessiva attivazione.
Il ruolo di mediatori dell’infiammazione come potenziali modulatori nel Morbo di Alzheimer è stato ampiamente illustrato da T. Wyss-Coray (Standford, USA), il quale ha discusso della presenza di diversi livelli di citochine, chemochine, fattori di crescita e proteine correlate, nel plasma di pazienti affetti dal morbo, comparati con pazienti non dementi, ipotizzando che l’infiammazione possa essere una delle cause scatenanti la patologia, nonostante alcuni studi riportino come essa sia semplicemente un evento secondario all’insorgenza della malattia ed altri, ancora, ipotizzano il ruolo benefico di alcuni mediatori dell’infiammazione nel prevenire o trattare il disturbo. Senza dubbio la ricerca dovrà lavorare ancora molto in questo senso, prima di poterne fornire un quadro completo e definitivo.
Un’ulteriore descrizione dettagliata del ruolo delle chemochine e dei loro recettori, nei processi infiammatori che accompagnano la maggior parte dei disordini neurologici, come sclerosi multipla, ischemia e trauma cerebrale, Morbo di Alzheimer, demenza associata al virus HIV-1, ed altri, ci è stata presentata da R. M. Ransohoff (Cleveland, USA). La complessa famiglia delle chemochine, costituita da proteine che agiscono attraverso recettori accoppiati a proteine G, regola la migrazione dei leucociti attraverso tutti i tessuti, in maniera specifica. Mentre studi iniziali supportavano l’idea che le chemochine presenti nel SNC derivassero da cellule infiammatorie durante il processo infiammatorio indotto da virus o immuno-mediato, recentemente numerosi studi hanno evidenziato l’esistenza di chemochine costitutive nel SNC che ne sostengono lo sviluppo e le normali funzioni neurofisiologiche, così come la regolazione dell’attivazione della microglia. Ciò pone le basi per un loro possibile utilizzo come targets farmacologici nella regolazione dei processi infiammatori ed immunitari.
Tra tutte le citochine pro-infiammatorie, riveste grande interesse l’interleuchina-1 beta (IL-1), essendo implicata in diverse condizioni neuropatologiche del SNC. B. Viviani (Milano, Italia) ha riportato come, aumentando la funzionalità del recettore NMDA attraverso l’attivazione di tirosin-kinasi e successiva fosforilazione della subunità recettoriale NR2B, l’IL-1 possa contribuire all’azione eccitotossica mediata dal glutammato
Il possibile impiego, nella terapia dell’ischemia cerebrale, di inibitori delle metalloproteasi della matrice (MMPs), come il GM6001, ci è stato, invece, esposto da D. Amantea (Cosenza, Italia), che ha descritto come esso sia in grado di ridurre l’area infartuata in un modello di ischemia cerebrale focale, prevenendo l’aumento di IL-1 nella corteccia ischemica.
Diversi studi presentati nel corso di questo congresso di alto valore scientifico, hanno fornito il razionale per l’uso di strategie neuroprotettive in altre patologie neurologiche, non di minore importanza, quali la sclerosi multipla, ampiamente descritta da D. Centonze (Roma, Italia) ed il dolore cronico neuropatico, la cui componente neuroifiammatoria è stata abbondantemente messa in evidenza da S. P. Hunt (London, UK).
Altri scienziati di fama internazionale hanno descritto, in queste giornate dedicate alla neuroinfiammazione, gli interessanti argomenti delle loro ricerche, ricavando dall’ambiente scientifico estremamente stimolante, critiche e suggerimenti costruttivi.
Il Workshop ha anche fornito a noi dottorandi l’occasione di presentare i lavori di ricerca svolti durante l’anno, in due sessioni pomeridiane dedicate alla presentazione dei posters. Il bagaglio scientifico da me acquisito durante questo convegno internazionale altamente formativo, è senz’altro notevole e, molto stimolante è stato il contatto con tutti i nomi illustri sopracitati, nonché lo scambio in materia di indagine di ricerca scientifica, di comune interesse, tra ricercatori e dottorandi.
Dott.ssa
Vincenza Fratto
XXI Ciclo Dottorato di Ricerca in Farmacologia e Biochimica
della morte cellulare
Dipartimento
Farmaco-biologico
Università
della Calabria, Cosenza