SOCIETA' ITALIANA DI FARMACOLOGIA
Relazioni dei borsisti sif
“IX Workshop on apoptosis
in biology and medicine:
Neuroinflammation in neuronal death
and repair”
Parghelia
(VV) - 13-16 Settembre 2006
Dott.ssa Cinzia
Mazzei
Dipartimento
Farmaco-biologico
Università
della Calabria, Cosenza
Il “IX Workshop on Apoptosis in Biology and Medicine: Neuroinflammation in neuronal death and repair” si è svolto, dal 13 al 16 settembre 2006, nella splendida cornice di Parghelia presso il Porto Pirgos Hotel. Il convegno, organizzato come attività formativa nell’ambito del dottorato di ricerca in Farmacologia e Biochimica della morte cellulare, ha riguardato la neuroinfiammazione e i principali meccanismi coinvolti nei processi di neurodegenerazione e di neuroprotezione.
La neuroinfiammazione è un processo infiammatorio “citochina-mediato” che può essere provocato da un danno tissutale sistemico ma che è più spesso associato ad un danno diretto a carico del sistema nervoso centrale. Esso coinvolge interazioni neuroimmunitarie che determinano l’attivazione di cellule immunitarie, di cellule gliali e di neuroni che possono condurre successivamente ad uno stato di dolore disabilitante noto come dolore neuropatico. Mediatori dell’infiammazione quali radicali liberi come il nitrossido (NO), specie reattive dell’ossigeno (ROS), citochine e chemochine possono contribuire in parte ai disturbi neurodegenerativi inducendo un cattivo “avvolgimento” delle proteine. Il fenomeno che accomuna un gran numero di disordini neurologici, acuti e cronici, dalla malattia del Parkinson alla Sclerosi laterale amiotrofica (SLA), fino allo stroke è rappresentato dall’eccitotossicità. L’eccitotossicità è dovuta, almeno in parte, all’eccessiva attivazione dei recettori per il glutammato del tipo N-metil-D-aspartato che provoca un aumentato ingresso di calcio attraverso il canale ionico associato al recettore con conseguente produzione di radicali liberi, come il NO e i ROS, che attivano numerose vie di danno. Il Prof. A. S. Lipton ha, proprio recentemente, dimostrato che la nitrosilazione di alcune proteine come la protein-disolfuro isomerasi (PDI), enzima responsabile del normale ripiegamento proteico presente nel reticolo endoplasmatico, può portare ad un cattivo funzionamento della proteina che provoca danno e perdita neuronale; mentre la nitrosilazione di altri siti modulatori presenti sul recettore NMDA, può portare ad un’importante azione neuroprotettiva riducendo così l’eccessiva attivazione dei recettori NMDA. Questa scoperta è, pertanto, particolarmente importante in quanto offre un collegamento tra ripiegamento proteico, eccitotossicità e formazione di radicali liberi che sono eventi comuni a un gran numero di disturbi neurodegenerativi.
Durante la prima giornata del workshop sono stati presentati diversi lavori inerenti i meccanismi alla base della neuroinfiammazione che coinvolgono il sistema immunitario, le citokine pro-infiammatorie e le metalloproteasi della matrice. Tra questi ho trovato di particolare interesse l’intervento del Prof. A. J. Turner che ha discusso i progressi fatti sul ruolo delle metallo-proteasi della matrice nei disturbi neurodegenerativi. Le proteasi costituiscono all’incirca il 2% del genoma umano e sono coinvolte in molti stadi dello sviluppo cellulare, dalla fertilizzazione alla morte cellulare programmata. Recentemente, diverse metalloproteasi ben caratterizzate hanno dimostrato di possedere nuove azioni biologiche che le rendono delle componenti fondamentali nei processi della neurodegenerazione e della neuroprotezione; ad esempio, il metabolismo del peptide amiloide neurotossico (Aβ), che è considerato un processo dinamico fisiologicamente rilevante, è mediato da diverse metalloproteasi quali la neprisilina (NEP), l’enzima di degradazione dell’insulina e la plasmina. Pertanto, l’esistenza di meccanismi enzimatici naturali per la rimozione dei peptidi amiloidi ha esteso le prospettive terapeutiche per la cura di patologie a carattere neurodegenerativo come il morbo d’Alzhaimer. Accanto alle citochine e alle metalloproteasi sta emergendo, inoltre, l’importanza di un’altra proteina nucleare che si lega al DNA regolandone la trascrizione, chiamata HMGB1. Recentemente, il Prof. A. Chiarugi ha dimostrato che le cellule sottoposte a stimoli necrotici, quali il trattamento con sodio azide 10 mM + deossiglucosio 6 mM, rilasciano HMGB1 nello spazio extracellulare mentre le cellule che vanno incontro ad apoptosi la trattengono nel nucleo. Sorprendentemente è stato osservato che l’aggiunta di HMGB1 pura in colture neuronali di topo è in grado di indurre l’espressione di mediatori dell’infiammazione come il TNF, la iNOS e la COX-2, aumentando la morte neuronale glutammato-dipendente; inoltre, il fatto che in un modello di occlusione dell’arteria cerebrale media (MCAo) nel topo si abbia un incremento della proteina a 3 ore dall’insulto ischemico, ha portato ad ipotizzare un ruolo attivo dell’estrusione cellulare dell’HMGB1 nel danno cerebrale post-ischemico
Nella seconda sessione di letture su invito è stato poi discusso il ruolo chiave che giocano alcune molecole coinvolte nella neuroinfiammazione tra cui chemochine, citochine e microglia, individuando i nuovi possibili target per la cura di disturbi neurodegenerativi come la malattia di Parkinson, il morbo d’Alzhaimer e la sclerosi laterale amiotrofica (SLA). Infatti, l’eccessiva o incontrollata neuroinfiammazione provocata, ad esempio, dall’attivazione cronica della glia contribuisce in maniera determinante all’insorgenza e alla progressione dei disturbi neurodegenerativi. Pertanto, lo sviluppo di farmaci che sopprimono le risposte neuroinfiammatorie (come l’incremento dei livelli di citochine) potrebbero avere un’importante funzione terapeutica per questo tipo di patologie. La Prof. L. J. Van Eldik ha dimostrato proprio che la somministrazione orale di Minozac, che è un farmaco che sopprime selettivamente l’eccessiva produzione gliale di citochine pro-infiammatorie, è in grado di attenuare con un buon margine di sicurezza la disfunzione sinaptica e i disordini ad essa correlati, comuni a diverse patologie neurodegenerative. Molto interessante è stata anche la sessione dei poster, che oltre a consentire la presentazione dei nostri risultati ci ha permesso pure di confrontarci con altri gruppi di ricerca contribuendo così alla nostra formazione e alla nostra crescita professionale.
Dott.ssa Cinzia Mazzei
Dipartimento Farmaco-biologico
Università della Calabria, Cosenza