SOCIETA' ITALIANA DI FARMACOLOGIA
Relazioni dei borsisti sif

Dott. Vincenzo Micale - Relazione dell'attivitá scientifica all'estero svolta presso il Max-Planck Institut für Psychiatrie di Monaco di Baviera diretto dal Prof. Florian Holsboer 15

Febbraio 2007-01 Febbraio 2008.

Il Dott. Vincenzo Micale, nell'ambito di un progetto di internazionalizzazione del Dottorato di Ricerca in Neurofarmacologia dell'Università degli Studi di Catania, coordinato dal Prof. Filippo Drago, ha svolto la sua attività di ricerca presso il Max-Planck Institut für Psychiatrie di Monaco di Baviera diretto dal Prof. Florian Holsboer.
Il Max-Planck Institut für Psychiatrie si occupa di ricerca preclinica e clinica nel campo della Neuropsicofarmacologia ed in particolare del ruolo svolto dallo stress sull'sse ipotalamo-ipofisi-surrene nella patogensi dei disturbi dell'umore come ansia e depressione. Sotto la supervisione del group leader del laboratorio di Neuronal Plasticity presso il Max-Planck Institut, Dott. Carsten T. Wotjak il lavoro scientifico svolto dal Dott. Micale è stato rivolto allo studio degli effetti comportamentali e molecolari sui topi in età adulta sottoposti ad uno stress neonatale come la maternal separation, un modello animale di esperienza avversa che viene eseguito nei roditori subito dopo la nascita. Nell’uomo è stato accertato che esperienze traumatiche durante l`infanzia (come abusi sessuali e altri traumi psichici) rappresentano dei significativi fattori di rischio per lo sviluppo di un comportamento violento ed antisociale in età adulta, nonchè per l`insorgenza di ansia, depressione e schizofrenia. Ne deriva che il periodo post-natale rappresenta un periodo di vulnerabilità durante il quale l'esposizione a stress potrebbre determinare lo sviluppo di patologie psichiatriche in età adulta.
In studi preclinici condotti sui ratti, è stato visto che la maternal separation induce delle alterazioni di lunga durata delle funzioni neuroendocrine e cognitive, associate ad un comportamento di tipo ansioso, depressivo o schizofrenico. I meccanismi attraverso i quali un trauma nei primi anni di vita predispone all`insorgenza di disturbi dell'umore in età adulta non sono del tutto chiari. Studi pre-clinici e clinici hanno evidenziato come l'alterazione dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene sia un fattore predisponente nell'insorgenza di tali disordini, per cui è probabile che lo stress indotto dalla maternal separation determini un’alterazione ormonale che a sua volta facilita l'insorgenza della depressione in età adulta.
Recentemente, l`attenzione è stata focalizzata sul ruolo svolto da due neuropeptidi, la vasopressina e l’ossitocina nelle risposte dell'organismo allo stress. Durante il periodo neonatale l'interazione con la madre influisce sui sistemi neuropeptidergici della vasopressina e dell'ossitocina, e questi cambiamenti a loro volta influenzerebbero il comportamento in età adulta. Sia la vasopressina che l'ossitocina sono prodotti dall'ipotalamo e, una volta rilasciati, agiscono sia a livello periferico che centrale, dove regolano le risposte allo stress. Ad ulteriore conferma di ciò, recenti studi hanno evidenziato come entrambi i sistemi neuropeptidergici siano sensibili a fattori stressanti che agiscono in età precoce.
In questo studio, i cuccioli sono stati separati dalla propria madre per tre ore al giorno durante i primi 10 giorni di vita. All'età di tre mesi sono stati sottoposti a vari test comportamentali sia per valutare le loro capacità cognitive (passive avoidance test) che i livelli basali di ansia (elevated plus maze test) e di depressione (forced swim test).
Si è osservato che i topi sottoposti allo stress neonatale della maternal separation presentano nel test della passive avoidance un deficit cognitivo, rispetto ai topi di controllo (topi non sottoposti a questo tipo di stress). Inoltre, nel forced swim test presentano un comportamento di tipo depressivo, mentre nessuna differenza comportamentale è stata riscontrata nell'elevated plus maze. A livello molecolare sono state riscontrate delle alterazioni cerebrali del sistema arginina-vasopressina che supporterebbero l'ipotesi che i cambiamenti indotti dalla maternal separation su tale sistema neuropeptidergico influenzerebbero il comportamento dei topi in età adulta. Infine, il trattamento con un antagonista del recettore della vasopressina Vb1 normalizzerebbe le alterzioni molecoleari e comportamentali indotte dalla maternal separation.
Questo lavoro in conclusione suggerisce che eventi avversi nelle fasi iniziali della vita possono determinare delle alterazioni persistenti su specifici geni, che a loro volta in età adulta possono determinare alterazioni neuroendocrine e comportamentali.

Per ulteriori dettagli, si prega di consultare il seguente lavoro in esteso:
C. Murgatroyd, A.V. Patchev, Y. Wu, V. Micale, Y. Bockmühl, D. Fischer, F. Holsboer, C.T. Wotjak, O. F. Almeida, D. Spengler (2009) Dynamic DNA methylation programs persistent adverse effects of early-life stress. Nature Neuroscience advance online publication 8 November 2009 doi:10.1038/nn.2436.

NB: colgo l`occasione per ringraziare Il Prof. Filippo Drago per avermi dato l`oppurtunità di svolgere questa importantissima esperienza di vita e di lavoro, Il Prof Florian Holsboer per avermi accettato nel suo prestigioso istituto, Carsten T. Wotjak per avermi supervisionato nello svolgimento del progetto, il Presidente della SIF ed il consiglio direttivo per sostenuto il mio soggiorno al Max-Planck Institut.

Dott. Vincenzo Micale
Dip. di Farmacologia Sperimentale e Clinica Università degli Studi di Catania