SOCIETA' ITALIANA DI FARMACOLOGIA
IL TRIAL CLINICO DEL MESE
Low-Dose Aspirin for Primary Prevention of Atherosclerotic
Events in Patients with Type 2 Diabetes- Ogawa et al.
JAMA 2008;300:2134-41
Archivio Trial Clinici del Mese
Il Trial Clinico del Mese
- A cura del Prof. Carlo Patrono
Dicembre 2008
Low-Dose
Aspirin for Primary Prevention of Atherosclerotic Events in
Patients with Type 2 Diabetes- Ogawa et al.
JAMA 2008;300:2134-41
La globalizzazione impone che ci occupiamo
anche di trial clinici giapponesi, anche se la ricerca clinica
di questo Paese non ha mai brillato sulla scena internazionale.
Faccio fatica a ricordare un trial clinico giapponese i cui
risultati abbiano rappresentato un reale progresso delle nostre
conoscenze, perlomeno in ambito cardiovascolare. Il “Japanese
Primary Prevention of Atherosclerosis with Aspirin for Diabetes”
(JPAD) trial non fa eccezione a questa regola. Lo studio è
stato presentato un mese fa al meeting dell’American
Heart Association e pubblicato tre giorni dopo su JAMA. A
chi sta per premere il tasto “delete”, dico subito
che lo studio JPAD ha un suo merito: quello di dichiarare
che il re è nudo.
L’antefatto è rappresentato dalle raccomandazioni
di numerose società scientifiche, a partire dall’American
Diabetes Association, a usare l’aspirina come strategia
di prevenzione primaria nei pazienti con diabete mellito,
ritenuto – a torto o a ragione – un “equivalente
coronarico” e cioè una condizione clinica associata
con lo stesso rischio di complicanze vascolari aterotrombotiche
che accompagna l’infarto del miocardio; in assenza di
trial clinici randomizzati dell’aspirina nel diabete
ed estrapolando a questa condizione clinica il beneficio solidamente
documentato nel trattamento e nella prevenzione secondaria
della cardiopatia ischemica. Per colmare questo gap tra evidenze
e raccomandazioni, una serie di studi sono stati iniziati
tra la fine degli anni novanta e i primi anni duemila. Tra
questi, JPAD e POPADAD sono stati completati e pubblicati
di recente, mentre ASCEND e ACCEPT-D sono tuttora in corso
(cf. Nicolucci,
JAMA 2008;300:2180-1).
Lo studio JPAD ha arruolato 2.539 pazienti con diabete di
tipo 2, di età compresa tra 30 e 85 anni e senza una
storia clinica di complicanze aterosclerotiche, li ha randomizzati
in aperto a ricevere aspirina (81 o 100 mg una volta al giorno)
oppure no e li ha seguiti per circa quattro anni e mezzo.
La legislazione giapponese impedisce l’uso del placebo
in studi clinici iniziati dai medici, perché si tratta
di un medicamento non approvato (sic).
L’end-point primario era rappresentato da una lunga
lista di “eventi aterosclerotici” che comprendeva
end-point “hard” (i soliti eventi coronarici e
cerebrovascolari, fatali e non fatali) e “soft”
(angina instabile, attacchi ischemici transitori, nuova diagnosi
di angina da sforzo e vasculopatia periferica). Quello che
è criticabile in una scelta di questo tipo è
che si mettono insieme eventi di natura aterotrombotica, come
l’infarto e l’ictus, con nuove diagnosi cliniche
che rappresentano – per lo più – una progressione
della malattia aterosclerotica di base. Come se i meccanismi
alla base della progressione dell’aterosclerosi fossero
gli stessi alla base delle sue complicanze trombotiche e,
in quanto tali, suscettibili della stessa modulazione farmacologia
con aspirina (cosa tutt’altro che dimostrata: cf. Davì
& Patrono, New Engl J Med 2007; 357:2482-94).
Sulla base di precedenti studi sulle complicanze vascolari
dei diabetici giapponesi, gli autori dello studio JPAD avevano
stimato un’incidenza annuale di eventi di 52 per 1.000
nel gruppo di controllo. L’altra ipotesi formulata ai
fini del calcolo della dimensione del campione prevedeva una
riduzione relativa del rischio di eventi aterosclerotici del
30% da parte dell’aspirina. Con queste stime, un campione
di 2.450 pazienti seguiti per 3 anni avrebbe fornito allo
studio un potere statistico del 95%.
L’età media dei pazienti arruolati nello studio
JPAD era di 65 anni, con il 55% di genere maschile. Il diabete
era ben controllato (emoglobina glicata intorno al 7%), così
come la pressione (135/76 mmHg). Soltanto un quarto dei pazienti
era in trattamento con statine, nonostante una percentuale
di dislipidemici superiore al 50%.
Al termine del follow-up, si erano verificati 154 eventi aterosclerotici,
86 nel gruppo di controllo e 68 nel gruppo aspirina: HR, 0,80
(95% CI, 0,85-1,10; P=0,16). La mortalità coronarica
e cerebrovascolare risultava significativamente diminuita
dall’aspirina, ma la mortalità totale era sostanzialmente
analoga nei due gruppi. L’analisi per sotto-gruppi suggeriva
un beneficio dell’aspirina nei pazienti di età
eguale o superiore a 65 anni, ma un test formale di interazione
con l’età non forniva risultati statisticamente
significativi. I pazienti trattati con aspirina avevano più
eventi emorragici (sia gastro-intestinali che retinici) dei
controlli, ma lo stesso numero di ictus emorragici (6 e 7,
rispettivamente).
Come interpretare i risultati dello studio JPAD? Chiaramente,
si tratta di uno studio sotto-dimensionato perché entrambe
le ipotesi alla base del calcolo della dimensione del campione
sono errate. Il tasso di eventi aterosclerotici osservati
(17 per 1.000 per anno) è un terzo di quello atteso
(52 per 1.000 per anno); la riduzione relativa del rischio
osservata (20%) è inferiore a quella attesa (30%) e,
non sorprendentemente, risulta statisticamente incerta. Quindi
è possibile che l’aspirina sia efficace nel diabete
ma che lo studio JPAD sia troppo piccolo per dimostrarlo.
Come sempre, i risultati di un singolo studio vanno interpretati
inserendoli nel contesto di tutto quello che sappiamo sullo
stesso farmaco in quella condizione clinica. E qui si scopre
che il re (l’aspirina) è nudo, perché
le evidenze oggi disponibili sulla sua efficacia clinica nel
diabete sono sostanzialmente negative. L’altro trial
dell’aspirina pubblicato poche settimane prima, “The
Prevention of Progression of Arterial Disease and Diabetes”
(POPADAD,
BMJ 2008;337:1030-6), dà una stima del
rischio relativo di 0,98 (95% CI, 0,76-1,26) con tutti i limiti
di uno studio di 1.276 pazienti seguiti per circa 7 anni.
Abbiamo altre linee di evidenza? Nei sei trial clinici di
prevenzione primaria con aspirina in circa 95.000 persone,
ci sono poco più di 4.000 persone con diabete mellito.
I risultati di un’analisi per sotto-gruppi, basata sui
dati individuali, sono inconclusivi a causa della notevole
incertezza statistica della stima del rischio relativo nel
sotto-gruppo dei soggetti diabetici.
È farmacologicamente plausibile che l’aspirina
sia meno efficace nei soggetti con diabete mellito? Direi
di si, per due motivi. L’aumento del tono di perossidazione
che accompagna le alterazioni metaboliche del diabete potrebbe
rendere la COX-1 piastrinica meno suscettibile all’acetilazione
da parte di basse dosi di aspirina, come suggerito dagli studi
recenti di John Oates (Bala
et al, Biochem Pharmacol 2008;75:1472-81). Inoltre,
un accelerato turn-over piastrinico in una frazione della
popolazione diabetica potrebbe consentire un parziale recupero
dell’attività cicloosigenasica durante l’intervallo
posologico di 24 ore, e diluire l’effetto cardioprotettivo
al di sotto di una soglia di misurabilità in trial
clinici di dimensioni inadeguate.
Come accennato all’inizio, due trial clinici dell’aspirina
nel diabete sono tuttora in corso: “A Study of Cardiovascolar
Events in Diabetes” (ASCEND) e “Aspirin and Simvastatin
Combination for Cardiovascular Events Prevention Trial in
Diabetes” (ACCEPT-D). Questi studi dovrebbero reclutare
oltre 15.000 pazienti e fornire un’evidenza più
convincente, in un senso o nell’altro, circa l’efficacia
e la sicurezza dell’aspirina nel diabete.
In attesa dei risultati di ASCEND e ACCEPT-D, sarà
bene ricordare ai medici che la prescrizione di aspirina per
la prevenzione primaria di eventi coronarici nei pazienti
con diabete mellito rappresenta un esercizio individuale di
“educata estrapolazione” in assenza di dati circa
il reale bilancio rischio/beneficio, e suggerire che tale
condizione di incertezza venga adeguatamente rappresentata
ai pazienti.
Auguro a tutti i lettori di questa rubrica un sereno periodo
di festività natalizie e molte buone letture nel corso
del 2009.
Carlo Patrono
Istituto di Farmacologia
Università Cattolica del Sacro Cuore
Roma
carlo.patrono@rm.unicatt.it
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