SOCIETA' ITALIANA DI FARMACOLOGIA
IL TRIAL CLINICO DEL MESE
Patients with Poor Responsiveness to Thienopyridine Treatment
or With Diabetes Have Lower Levels of Circulating Active Metabolite,
but Their Platelets Respond Normally to Active Metabolite Added
Ex Vivo
Erlinge et al.
J Am Coll Cardiol 2008; 52:1968-77.
Archivio Trial Clinici del Mese
Il Trial Clinico del Mese
- A cura del Prof. Carlo Patrono
Febbraio 2009
Patients
with Poor Responsiveness to Thienopyridine Treatment or With
Diabetes Have Lower Levels of Circulating Active Metabolite,
but Their Platelets Respond Normally to Active Metabolite
Added Ex Vivo
Erlinge et al. J Am Coll Cardiol 2008; 52:1968-77.
Fino ad oggi abbiamo discusso studi clinici di grandi dimensioni
con end-point di efficacia e/o di sicurezza. Questo mese ho
scelto uno studio clinico relativamente piccolo con end-point
farmacocinetici (PK) e farmacodinamici (PD) perché
mi è sembrato un elegante modello di farmacologia clinica
at its best. Ma l’ho scelto soprattutto perché,
dopo un tormentone durato circa 7 anni sulla “resistenza”
al clopidogrel, lo studio del gruppo di Lars Wallentin mette
la parola “fine” a questa storia emblematica di
non-cultura farmacologica.
Il clopidogrel è un farmaco inibitore della funzione
piastrinica appartenente alla classe delle tienopiridine che
include il capostipite, ticlopidina, ed il neonato prasugrel
recentemente approvato dall’EMEA e dalla FDA. Le tienopiridine
sono pro-farmaci che agiscono inattivando permanentemente
un recettore piastrinico dell’ADP denominanto P2Y12.
L’inattivazione di P2Y12 è operata da metaboliti
attivi dotati di una breve emivita plasmatica. La trasformazione
del clopidogrel nel suo metabolita attivo è catalizzata
da alcuni isoenzimi del citocromo P450 (CYP), in particolare
CYP2C19 e CYP3A4. Dal punto di vista della relazione PK/PD,
questo farmaco segue con sorprendente analogia il paradigma
“hit-and-run” dell’aspirina come inibitore
irreversibile della COX-1 piastrinica. La farmacodinamica
del clopidogrel viene tipicamente studiata mediante tecniche
di registrazione dell’aggregazione piastrinica indotta
da ADP ex vivo, che ricalcano sostanzialmente quanto ideato
da Gustav Born circa 60 anni fa, o attraverso un approccio
più moderno basato sulla misura della fosforilazione
della vasodilator-stimulated phosphoprotein (VASP) che riflette
più specificamente la funzione del recettore P2Y12.
Il termine “resistenza” al clopidogrel compare
nella letteratura cardiologica per descrivere un livello di
inibizione dell’aggregazione piastrinica inferiore a
quello atteso sulla base di soglie di risposta funzionale
del tutto arbitrarie [ad esempio, un cambiamento nell’aggregazione
piastrinica massimale (MPA) inferiore al 10%; una MPA superiore
al 50%; un’aggregazione piastrinica residua (RPA) a
6 minuti superiore al 14%, etc]. Chiaramente, si tratta di
un’ “arte” più che di una “scienza”,
con alcuni artisti più vocali di altri nel rivendicare
la superiorità della propria “soglia”.
Spesso, gli stessi artisti si erano lungamente cimentati nel
dipingere il fenomeno della “resistenza” all’aspirina,
utilizzando tecniche pittoriche analoghe. Con il passare del
tempo, i quadri si fanno più complessi attraverso l’inclusione
di outcome clinici in studi -tipicamente- di alcune centinaia
di pazienti (e quindi con poche decine di eventi), che descrivono
un aumentato rischio di complicanze vascolari in pazienti
“resistenti” o “poor responders” rispetto
ai non resistenti o “good responders”. Rischi
relativi compresi tra 2 e 4 vengono pubblicati sulle maggiori
riviste cardiologiche, senza che nessuno si chieda quale sia
la plausibilità biologica di una differenza di questa
dimensione tra pazienti con una risposta assente -nello scenario
peggiore possibile- e pazienti con una piena risposta a un
farmaco che riduce il rischio di queste complicanze del 20%.
Questo lo sfondo sul quale leggere lo studio di Erlinge et
al.
Dunque, il trial in questione (al quale hanno partecipato
ricercatori della Eli Lilly e della Daiichi Sankyo che hanno
co-sviluppato il prasugrel) ha reclutato 110 pazienti con
cardiopatia ischemica stabile trattati con aspirina e li ha
randomizzati a ricevere clopidogrel (una dose da carico di
600 mg seguita da una dose di mantenimento di 75 mg/die) o
prasugrel (una dose da carico di 60 mg seguita da una dose
di mantenimento di 10 mg/die) per 28 giorni. In un precedente
lavoro basato sullo stesso studio (Wallentin
et al, Eur Heart J 2008; 29:21-30) gli Autori
avevano già dimostrato che il prasugrel determina una
inibizione del recettore P2Y12 maggiore e più rapida
rispetto al clopidogrel, in virtù di una più
efficiente generazione del metabolita attivo. E questo spiega
la maggiore efficacia clinica e la minore tollerabilità
emostatica del prasugrel rispetto al clopidogrel documentata
nello studio TRITON-TIMI 38 (Wiviott
et al, N Engl J Med 2007; 357:2001-15) in pazienti
con sindromi coronariche acute sottoposti a interventi di
rivascolarizzazione coronarica (cf. Il Trial
Clinico del Mese, Novembre 2007).
Nella pubblicazione di JACC, gli Autori hanno utilizzato 4
diversi criteri di inadeguata inibizione piastrinica da parte
del clopidogrel, precedentemente associati con esito sfavorevole,
per definire una risposta farmacodinamica scarsa (poor) ai
due farmaci. I risultati delle misure PK/PD si possono riassumere
in quattro punti: i) la proporzione di pazienti che mostravano
una scarsa risposta al clopidogrel (“poor responders”)
variava enormemente (tra il 10% e il 93% dopo la dose di carico,
e tra il 15% e il 53% durante la fase di mantenimento) in
funzione della definizione utilizzata; ii) la proporzione
dei “poor responders” era maggiore nel gruppo
trattato con clopidogrel rispetto al gruppo trattato con prasugrel,
per ciascuna delle 4 definizioni utilizzate; iii) i “poor
responders” al clopidogrel o al prasugrel avevano livelli
plasmatici più bassi dei rispettivi metaboliti attivi;
iv) la funzione piastrinica ADP-dipendente dei “poor
responders” era completamente inibita dal metabolita
attivo del clopidogrel aggiunto in vitro. Pertanto, una inadeguata
inibizione piastrinica in pazienti trattati con clopidogrel
o prasugrel riflette livelli plasmatici insufficienti dei
metaboliti attivi e non alterazioni nella struttura o nella
funzione del recettore P2Y12.
Continuando la lettura del lavoro, due ulteriori osservazioni
degli Autori mi sembrano importanti, anche alla luce di studi
di farmacogenetica del clopidogrel pubblicati nelle ultime
settimane. La prima è che i “poor responders”
al clopidogrel avevano una riduzione dei livelli plasmatici
del metabolita attivo del 30% rispetto ai “good responders”.
Una riduzione analoga nell’esposizione sistemica al
metabolita attivo del clopidogrel è stata descritta
in soggetti sani portatori di almeno un allele con funzione
ridotta del CYP2C19 rispetto ai non-portatori (Mega
et al, N Engl J Med 2009; 360:354-62). Il CYP2C19
sembra giocare un ruolo predominante nelle due reazioni ossidative
che trasformano il clopidogrel nel suo metabolita attivo.
In un sotto-studio del TRITON-TIMI 38, i pazienti con sindromi
coronariche acute trattati con clopidogrel e portatori di
almeno un allele a funzione ridotta del CYP2C19 (circa 1 su
4) avevano un tasso di eventi vascolari superiore del 50%
rispetto ai non-portatori (Mega
et al, N Engl J Med 2009; 360:354-62).
La seconda osservazione è che nei “poor responders”
al clopidogrel o al prasugrel c’era una correlazione
lineare tra l’esposizione sistemica ai metaboliti attivi
e l’inattivazione del P2Y12. Sia la linearità
di questa correlazione che la proporzione estremamente variabile
di “poor responders”, a seconda delle definizione
usata, mettono seriamente in discussione la validità
delle definizioni attuali (tipicamente dicotomiche) di responsività
farmacodinamica alle tienopiridine basate su soglie arbitrarie
di funzione piastrinica. Considerazioni analoghe si applicano
alla vastissima letteratura sulla cosiddetta “resistenza”
all’aspirina (cf. Santilli
et al, J Am Coll Cardiol 2009; 53:667-77).
In conclusione, un quadro coerente (e comprensibile) comincia
ad emergere dalla nebbia impressionista della “resistenza”
al clopidogrel. Questo farmaco è caratterizzato da
una marcata variabilità interindividuale nella quantità
di pro-farmaco biodisponibile al sistema CYP-dipendente di
attivazione metabolica (circa l’85% del clopidogrel
è degradato da esterasi in un metabolita inattivo)
e nella frazione di pro-farmaco trasformata nel metabolita
attivo. Un polimorfismo del CYP2C19 relativamente comune sembra
spiegare una quota importante di questa variabilità.
Interazioni farmacocinetiche con farmaci che inibiscono CYP2C19
(ad esempio, gli inibitori di pompa protonica, frequentemente
prescritti nei pazienti trattati con aspirina e clopidogrel)
o che interagiscono con CYP3A4 (ad esempio, alcune statine)
possono contribuire, insieme al genotipo, a ridurre la formazione
del metabolita attivo del clopidogrel. Livelli più
bassi del metabolita attivo si associano a minore inibizione
della funzione piastrinica ADP-dipendente, come dimostrato
dallo studio di Erlinge et al. Tutto questo si traduce in
un maggiore rischio di complicanze aterotrombotiche, come
dimostrato dal sotto-studio farmacogenetico del TRITON-TIMI
38.
Chi si ostina a parlare di “resistenza” al clopidogrel
dovrebbe ristudiare -questa volta seriamente- la Farmacologia.
Carlo Patrono
Istituto di Farmacologia
Università Cattolica del Sacro Cuore
Roma
carlo.patrono@rm.unicatt.it
| Webmaster: Federico Casale (webmaster@sifweb.org) | Ultimo aggiornamento: Febbraio 2009 |