SOCIETA' ITALIANA DI FARMACOLOGIA
IL TRIAL CLINICO DEL MESE
Effects of Torcetrapib in Patients at High
Risk for Coronary Events
PJ Barter et al, N Engl J Med 2007; 357: 2109-22.
Archivio Trial Clinici del Mese
Il Trial Clinico del Mese -
A cura del Prof. Carlo Patrono
Gennaio 2008
Effects
of Torcetrapib in Patients at High Risk for Coronary Events
PJ Barter et al, N Engl J Med 2007; 357: 2109-22.
Chi ha letto i miei primi commenti in
questa nuova rubrica di SIF - La Ricerca sui Farmaci avrà
capito che non intendo limitarmi a discutere le storie di
successo, ma anche i fallimenti. Perché da questi si
possono trarre insegnamenti o spunti di riflessione da utilizzare
per il futuro.
È questo il caso dello studio “Investigation
of Lipid Level Management to Understand its Impact on Atherosclerotic
Events” (ILLUMINATE), pubblicato un paio di mesi fa
sul New England Journal of Medicine. Si tratta di un trial
clinico randomizzato, controllato con placebo, per testare
la cosiddetta “ipotesi HDL” secondo la quale aumentare
il livello di colesterolo HDL (high-density lipoprotein) dovrebbe
ridurre il rischio di complicanze cardiovascolari di natura
aterotrombotica. L’ipotesi è basata su dati epidemiologici,
genetici e farmacologici. Supporto a questa ipotesi è
fornito anche dall’esperienza di oltre 50 anni di utilizzo
dell’acido nicotinico, che aumenta i livelli di colesterolo
HDL, fa regredire lesioni aterosclerotiche e riduce gli eventi
clinici.
Gli autori dello studio ILLUMINATE hanno deciso di verificare
questa ipotesi attraverso un diverso tool farmacologico, il
torcetrapib, un inibitore della proteina di trasferimento
degli esteri del colesterolo (CEPT) sviluppato dalla Pfizer.
È importante sottolineare come il programma di sviluppo
clinico di questo farmaco prevedesse anche tre studi clinici
randomizzati che utilizzavano l’ultrasonografia intravascolare
coronarica (studio ILLUSTRATE: Nissen
SE et al, N Engl J Med 2007;356:1304-16) o l’ultrasonografia
carotidea (RADIANCE 1: Kastelein
JJP et al, N Engl J Med 2007;356:1620-30 e RADIANCE
2: Bots
ML et al, Lancet 2007;370:153-60) per determinare
se l’inibizione della CEPT con torcetrapib, in combinazione
con atorvastatina, producesse un beneficio antiaterosclerotico
additivo rispetto alla sola atorvastatina. Questi tre studi,
in circa 2800 pazienti, intendevano validare l’efficacia
di questo nuovo trattamento su marker “surrogati”
di malattia aterotrombotica. Il megatrial di fase 3, ILLUMINATE,
oggetto della nostra discussione, inizia a reclutare i primi
pazienti a fine Agosto 2004, soltanto 8-10 mesi dopo l’inizio
dei tre studi ultrasonografici e senza aspettarne i risultati,
che arriveranno più o meno in contemporanea alla interruzione
prematura del trial in questione.
Il disegno dell’ILLUMINATE prevedeva la randomizzazione
di 13.000 pazienti ad alto rischio di eventi coronarici (con
criteri di inclusione i più ampi ed eterogenei possibili),
che avessero raggiunto un livello di colesterolo LDL inferiore
a 100 mg/dl durante un periodo di run-in di 4-10 settimane
con atorvastatina, a ricevere l’atorvastatina (alla
dose titolata durante il run-in) più 60 mg di torcetrapib
o atorvastatina più placebo. Tredicimila pazienti,
con un tasso annuale di eventi vascolari maggiori (morte coronarica,
infarto miocardico non fatale o ictus cerebrale) dell’1,9%
avrebbero conferito allo studio una potenza statistica del
90% per verificare una riduzione relativa del rischio del
21%, dopo un follow-up medio di quattro anni e mezzo. Sorprendentemente,
sono stati randomizzati un totale di 15.067 pazienti (circa
duemila in più rispetto al numero scritto nel protocollo,
che garantiva una potenza statistica più che adeguata)
perché – all’annuncio da parte della Pfizer
della imminente chiusura del reclutamento – c’è
stato un rush finale a chi ne reclutava di più!
Dopo circa un anno e mezzo di follow-up, lo studio è
stato interrotto dallo sponsor il 2 Dicembre 2006, sulla base
della raccomandazione dello Steering Committee, consigliato
a sua volta dal data and safety monitoring board (DSMB) indipendente.
Il DSMB aveva verificato un eccesso di morti da qualunque
causa nel gruppo trattato con torcetrapib (n=93) rispetto
al gruppo di controllo (n=59), con un rischio relativo di
1,58 (95%CI, 1,14-2,19, P=0,006). L’eccesso di mortalità
era evidente sia per cause cardiovascolari (49 vs 35), sia
per cause diverse (40 vs 20). Per le morti per cause non cardiovascolari,
più pazienti nel gruppo torcetrapib erano morti di
cancro (24 vs 14) e di infezioni (9 vs 0) rispetto al gruppo
placebo.
Per quanto riguarda gli eventi cardiovascolari, il protocollo
originale è stato emendato quattro giorni prima della
chiusura dello studio per consentire l’aggiunta di ospedalizzazione
per angina instabile nell’outcome primario (senza approvazione
dei Comitati Etici locali). Con questa modifica, il tasso
di “eventi vascolari” è risultato significativamente
aumentato nel gruppo torcetrapib (6,2%) rispetto al gruppo
placebo (5%): RR=1,25 (95%CI, 1,09-1,44, P=0,001). È
interessante notare come circa tre quarti di questo eccesso
di “eventi vascolari” sia attribuibile ad un eccesso
di ospedalizzazioni per angina instabile. Se guardiamo alle
tre componenti dell’end-point primario originale (morte
coronarica, infarto non fatale e ictus), c’è
un trend numerico compatibile con un aumento del rischio,
più evidente per gli eventi coronarici fatali o non
fatali che per l’ictus cerebrale.
Tutto questo si è verificato nonostante importanti
modifiche del quadro lipidico nella direzione attesa: un aumento
dei livelli di colesterolo HDL del 72% ed una diminuzione
del colesterolo LDL del 25%. Tuttavia, queste modifiche favorevoli
dell’assetto lipidico nei pazienti trattati con torcetrapib
erano accompagnate da un aumento pressorio (+5,4 mmHg di pressione
sistolica dalla randomizzazione a 12 mesi), da un aumento
dei livelli plasmatici di aldosterone e da modifiche degli
elettroliti plasmatici compatibili con un eccesso mineralcorticoide.
Una sorpresa? Non proprio. Un aumento pressorio (sia pure
più modesto) era già stato riscontrato negli
studi di fase 2 di dose finding e si riscontra sistematicamente
nei tre studi ultrasonografici menzionati sopra. Peraltro,
gli effetti pressori del torcetrapib sembrano essere specifici
di questa molecola e non connessi alla inibizione della CEPT.
Altri inibitori di questa proteina non aumentano la pressione.
Non voglio addentrarmi nel come o nel perché di questo
insuccesso del torcetrapib. Chi è interessato ad approfondire
le ipotesi meccanicistiche alla base dei risultati dello studio
ILLUMINATE, troverà utile l’editoriale di Dan
Rader (N
Engl J Med 2007;357:2180-3).
Ritengo più interessante porre altre domande. Si poteva
evitare tutto questo? Se la Pfizer avesse atteso i risultati
degli studi ultrasonografici prima di iniziare lo studio ILLUMINATE,
avrebbe molto probabilmente deciso di interrompere lo sviluppo
di questo farmaco, perché a fronte del chiaro aumento
pressorio e del trend verso un aumento degli eventi vascolari
di natura ischemica non c’era alcuna evidenza di regressione
dell’aterosclerosi coronarica o carotidea. La decisione
di iniziare lo studio ILLUMINATE poco dopo aver iniziato gli
altri tre studi di regressione non ha alcun senso logico,
perché la valutazione di un end-point “surrogato”
(che non ha alcun valore regolatorio) serve principalmente
ad acquisire un segnale precoce di efficacia nel percorso
di sviluppo del nuovo farmaco. Se si parte – quasi contemporaneamente
– con lo studio degli hard end-points (fondamentale
ai fini della registrazione) non si capisce perché
si facciano gli studi proof-of-concept come quelli ultrasonografici!
Alcune considerazioni finali che attengono all’etica
della sperimentazione clinica. È mai possibile che
le migliaia di medici che hanno fatto parte dei 260 Comitati
Etici che hanno approvato il protocollo dello studio ILLUMINATE
non si siano chiesti quale fosse il reale rapporto rischio/beneficio
per i loro pazienti, ai quali veniva proposto di intraprendere
un trattamento per 5 anni con un nuovo farmaco (la cui sicurezza
a lungo termine era sostanzialmente sconosciuta), prima di
conoscere i risultati di safety dopo due anni di trattamento
negli studi ultrasonografici ed in presenza di un segnale
pressorio negli studi di fase 2?
Molti di noi fanno parte di Comitato Etici. È sempre
difficile bocciare un protocollo. Lo è ancora di più
nel caso di studi internazionali, multicentrici come quello
in questione. La reazione tipica di fronte ad una decisione
negativa del Comitato Etico è: “Questo è
uno studio molto importante di un farmaco innovativo; l’hanno
già approvato 40 Comitati Etici in tutta Italia. E
voi chi siete per bocciarlo?” questo nella versione
soft. Quella hard ve la risparmio. Ricordatevi dello studio
ILLUMINATE, se in futuro vi troverete in circostanze analoghe.
E lasciate che il suo insegnamento illumini la vostra decisione.
Carlo Patrono
Istituto di Farmacologia
Università Cattolica del Sacro Cuore
Roma
carlo.patrono@rm.unicatt.it
| Webmaster: Federico Casale (webmaster@sifweb.org) | Ultimo aggiornamento: 02 Febbraio 2008 |