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SOCIETA' ITALIANA DI FARMACOLOGIA
IL TRIAL CLINICO DEL MESE

Effects of clopidogrel added to aspirin in patients with atrial fibrillation
The ACTIVE Investigators
N Engl J Med 2009; 360: (published online on March 31, 2009)


Archivio Trial Clinici del Mese



Il Trial Clinico del Mese - A cura del Prof. Carlo Patrono
Marzo 2009

Effects of clopidogrel added to aspirin in patients with atrial fibrillation
The ACTIVE Investigators
N Engl J Med 2009; 360: (published online on March 31, 2009).

Lo studio che ho scelto di commentare questo mese è stato presentato pochi giorni fa all’Annual Meeting dell’American College of Cardiology e messo in rete lo stesso giorno sul sito del NEJM. Lo studio ACTIVE (Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for Prevention of Vascular Events) è stato disegnato per valutare l’efficacia e la sicurezza di diverse strategie d’intervento farmacologico per la prevenzione dell’ictus e altri eventi vascolari in pazienti con fibrillazione atriale. Questa comune aritmia cardiaca si associa a ipercoagulabilità e attivazione piastrinica e aumenta il rischio di ictus cerebrale di circa 5 volte. La terapia antitrombotica della fibrillazione atriale si basa sull’uso di antagonisti della vitamina K e di aspirina a basse dosi (Singer et al, Chest 2008;133:546S-592S). I primi sono decisamente più efficaci della seconda nella prevenzione dell’ictus (riduzione di 2/3 e di 1/5, rispettivamente), ma aumentano di circa due volte il rischio di emorragia cerebrale e di sanguinamenti maggiori extra-cranici. Gli antagonisti della vitamina K (es, warfarin a dosaggio modulato per raggiungere un valore di INR di 2,5) sono raccomandati uniformemente dalle principali linee guida internazionali per i pazienti a rischio medio-alto di ictus, mentre l’aspirina dovrebbe essere utilizzata nei pazienti con fibrillazione atriale a basso rischio di ictus (quelli di età ≤75 anni e senza altri fattori di rischio quali l’ipertensione, il diabete mellito e lo scompenso cardiaco). Nonostante l’efficacia della terapia anticoagulante e l’univocità delle raccomandazioni (tutte di livello 1A), soltanto il 50% dei pazienti con fibrillazione atriale ad alto rischio di ictus sono in trattamento con antagonisti della vitamina K, probabilmente a causa della finestra terapeutica piuttosto stretta di questi farmaci e la necessità di un regolare monitoraggio dell’INR. Pertanto, una quota importante di questi pazienti (e dei loro medici) preferisce un trattamento con aspirina, nonostante la minore efficacia nella prevenzione dell’ictus, configurando di fatto un bisogno terapeutico non soddisfatto dalle attuali strategie d’intervento.
Lo studio ACTIVE ha tre componenti: ACTIVE W che ha confrontato la combinazione di aspirina e clopidogrel con un antagonista della vitamina K (ACTIVE Investigators, Lancet 2006; 367:1903-12); ACTIVE A che ha confrontato clopidogrel e aspirina con aspirina da sola in pazienti con fibrillazione atriale ad alto rischio di ictus e per i quali la terapia anticoagulante fosse considerata non praticabile (ACTIVE Investigators, NEJM 2009; 360); e ACTIVE I, tuttora in corso, che prevede una randomizzazione fattoriale dei pazienti ACTIVE W e ACTIVE A a irbesartan o placebo.
Dunque, i pazienti sono stati reclutati nello studio ACTIVE A in 33 Paesi (circa 2/3 in Europa) se avevano fibrillazione atriale al momento del reclutamento o se avevano avuto almeno due episodi di fibrillazione atriale intermittente nei 6 mesi precedenti; inoltre, i pazienti dovevano avere almeno uno dei maggiori fattori di rischio per ictus cerebrale. Cinquecentottanta centri hanno randomizzato 7554 pazienti nell’arco di 3 anni a ricevere clopidogrel 75 mg al giorno o placebo, in doppio cieco. Tutti i pazienti venivano trattati con aspirina, alla dose raccomandata di 75-100 mg al giorno. L’end-point primario dello studio era rappresentato da qualunque evento vascolare maggiore: ictus, embolismo sistemico, infarto miocardico o morte per cause vascolari. Sulla base di un tasso annuale atteso di questi eventi dell’8% nei pazienti trattati con sola aspirina, un campione di 7500 pazienti avrebbe fornito allo studio un potere statistico dell’88% per dimostrare una riduzione relativa del rischio del 15% con l’aggiunta di clopidogrel.
I pazienti reclutati avevano un’età media di 71 anni, in prevalenza di genere maschile, con una fibrillazione atriale permanente in 2 su 3 ed uno score CHADS2 medio di 2 (al quale dovrebbe corrispondere un rischio annuale di ictus del 4%). In base alla distribuzione dei valori di questo score, oltre il 60% dei pazienti arruolati in questo studio (quelli con score >=2) avrebbero dovuto ricevere un trattamento con antagonisti della vitamina K. All’ingresso, l’83% dei pazienti erano in trattamento con aspirina e soltanto l’8% erano in trattamento con antagonisti della vitamina K. Le ragioni per ritenere tale trattamento non praticabile erano per il 74% riferibili alla scelta del medico, e per il 26% alle preferenze del paziente.
Dopo circa 4 anni di follow-up, il tasso annuale di eventi vascolari maggiori era del 7,6% nel gruppo placebo e del 6,8% nel gruppo clopidogrel (RR=0,89; 95% CI, 0,81-0,98; P=0,01). Questa riduzione relativa del rischio di eventi vascolari dell’11% era spiegata, in larga misura, da una riduzione del 28% del rischio di ictus cerebrale di qualunque tipo che passava dal 3,3% per anno nel gruppo placebo al 2,4% nel gruppo clopidogrel (P<0,001). Il rischio di infarto del miocardio (un evento molto meno frequente dell’ictus in questi pazienti) risultava numericamente, ma non significativamente, ridotto dalla combinazione di clopidogrel e aspirina rispetto all’aspirina da sola (RR=0,78; 95% CI, 0,59-1,03; P=0,08). Diversamente, la mortalità per cause vascolari che risultava essere la componente predominante dell’end-point primario (circa 2/3 di tutti gli eventi vascolari maggiori) non era influenzata dal doppio trattamento anti-aggregante piastrinico rispetto alla sola inibizione della COX-1 da parte dell’aspirina, con un tasso annuale del 4,7% in entrambi i gruppi. Nonostante che il 10% di tutte le morti fossero secondarie a ictus cerebrale, circa il 40% erano dovute a aritmie o scompenso cardiaco attraverso meccanismi -verosimilmente- non modificabili dal blocco del recettore piastrinico dell’ADP, P2Y12. Non sorprendentemente, i sanguinamenti maggiori erano più frequenti nei pazienti trattati con aspirina e clopidogrel (2,0% per anno) che nei pazienti trattati con aspirina (1,3% per anno). L’aumento del rischio emorragico interessava soprattutto il tratto gastro-intestinale (RR=1,96; 95% CI, 1,46-2,63; P<0,001), ma risultava statisticamente significativo anche per i sanguinamenti intra-cranici (RR=1,87; 95% CI, 1,19-2,94; P=0,006). Quindi, trattando 1000 pazienti con fibrillazione atriale (e rischio medio-alto di ictus) con aspirina e clopidogrel per un anno è possibile evitare 9 ictus ischemici (dei quali 2 ictus fatali) e -probabilmente- 2 eventi coronarici, provocando 7 sanguinamenti maggiori (dei quali 1 episodio emorragico fatale) rispetto al trattamento con sola aspirina. Il rapporto beneficio/rischio risulta marginalmente favorevole per la combinazione dei due farmaci ed è verosimile che un discreto numero di pazienti con fibrillazione atriale dia maggiore importanza alla prevenzione di un ictus potenzialmente invalidante rispetto al rischio di finire in ospedale per un sanguinamento gastrointestinale. Ovviamente se l’EMEA deciderà di approvare questa nuova indicazione per il clopidogrel e se l’AIFA deciderà di rimborsarla. Nelle more, è verosimile che i risultati dello studio ACTIVE A inducano i responsabili delle linee guida SPREAD a rivedere la raccomandazione 12.4b che recita “L’associazione di ASA e clopidogrel non è indicata per la prevenzione delle recidive di ictus ischemico, perché comporta un aumento dei rischi emorragici senza aumento dei benefici presumibili”. Questa raccomandazione è basata su un singolo studio, lo studio MATCH (Diener et al, Lancet 2004; 364:331-337), che ho già avuto modo di criticare (per il suo disegno marketing-driven) nell’ambito di un precedente intervento (cf. Il Trial Clinico del Mese, Ottobre 2008).
Una raccomandazione analoga (di grado 1B) compare anche nell’American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (Albers et al, Chest 2008;133:630S-669S). Nell’analisi per sotto-gruppi dello studio ACTIVE A, i circa 1000 pazienti con precedente ictus o TIA avevano un tasso di eventi circa doppio rispetto ai 6500 pazienti senza precedente episodio cerebrovascolare e sembravano trarre lo stesso beneficio proporzionale (e quindi una riduzione assoluta maggiore) dal trattamento con clopidogrel. Un risultato coerente con la totalità dell’evidenza oggi disponibile sull’efficacia e sicurezza dell’aggiunta di clopidogrel ad un regime standard di aspirina a basse dosi in altre condizioni cliniche ad alto rischio.

Buona Pasqua!


Carlo Patrono
Istituto di Farmacologia
Università Cattolica del Sacro Cuore
Roma
carlo.patrono@rm.unicatt.it