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Il Trial Clinico
del Mese - A cura del Prof. Carlo Patrono
Ottobre 2008
Aspirin
and Extended-Release Dipyridamole versus Clopidogrel for Recurrent
Stroke - R.L. Sacco et al for the PRoFESS Study
Group
N Engl J Med 2008;359:1238-51.
Mi scuso con gli assidui lettori del “Trial Clinico
del Mese” per la lunga assenza, un po’ oltre l’alibi
della pausa estiva. Sono usciti diversi trial clinici interessanti
negli ultimi tre mesi, spesso in concomitanza con la presentazione
dei risultati in uno dei tanti congressi di Settembre. Tra
questi ho scelto di commentare lo studio “The Prevention
Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes” (PRoFESS),
pubblicato online il 27 Agosto e stampato
sul numero del 18 Settembre del New England Journal of Medicine
(359:1238- 51; 2008).
Per capire l’ultima mossa (sbagliata) di questa partita
a scacchi per scalzare l’aspirina dal suo posto di farmaco
antipiastrinico di prima scelta nella prevenzione cerebrovascolare,
bisogna fare un passo indietro di circa 12 anni. Nel 1996
sono stati pubblicati due trial clinici, CAPRIE (Lancet 348:1329-39;
1996) ed ESPS-2 (J Neurol Sci 143:1-13; 1996), disegnati per
dimostrare la superiorità del clopidogrel (CAPRIE)
e della combinazione aspirina/dipiridamolo a rilascio prolungato
(ESPS-2) rispetto all’aspirina nella prevenzione di
eventi aterotrombotici. Nello studio CAPRIE, c’erano
in realtà tre diverse popolazioni di pazienti ad alto
rischio, tra le quali circa 6.400 pazienti con un recente
ictus cerebrale. In questi pazienti, il clopidogrel riduceva
di circa il 7% il rischio di eventi vascolari maggiori, ma
questa differenza non risultava statisticamente significativa.
Nello studio ESPS-2 sono stati reclutati circa 6.600 pazienti
con ictus recente, ed i risultati dimostravano che la combinazione
di aspirina più dipiridamolo riduceva il rischio di
eventi vascolari maggiori di circa il 20% rispetto all’aspirina.
La differenza era statisticamente significativa, ma il limite
inferiore dell’intervallo di confidenza al 95% (95%
CI) era compatibile con l’ipotesi che la riduzione del
rischio associato con la combinazione dei due farmaci fosse
soltanto del 9%. Né la Sanofi né la Boehringer
Ingelheim potevano rivendicare una chiara superiorità
dei loro farmaci rispetto all’aspirina, e la maggior
parte delle linee guida sull’uso dei farmaci antipiastrinici
nella prevenzione secondaria dell’ictus indicavano come
valide opzioni terapeutiche l’uso di aspirina a basse
dosi, la combinazione di aspirina e dipiridamolo o il clopidogrel.
Negli anni successivi, le due aziende convincono un migliaio
di neurologi in giro per il mondo a partecipare a due nuovi
trial clinici nello stesso tipo di pazienti. La Sanofi convince
507 neurologi in 28 paesi a trattare i 7.600 pazienti con
un recente episodio ischemico cerebrovascolare reclutati nello
studio MATCH (Lancet 364:331-7; 2004) con clopidogrel (come
se fosse questo il farmaco di prima scelta) ed a randomizzarli
a ricevere aspirina o placebo (come se fosse questo il quesito
clinicamente rilevante). La Boehringer Ingelheim, ritenendo
la combinazione di aspirina più clopidogrel il futuro
nemico da battere, mette in pista lo studio PRoFESS per dimostrare
che aspirina più dipiridamolo è più efficace
di aspirina più clopidogrel. Nel frattempo, lo studio
MATCH si rivela un fiasco dimostrando che l’aspirina
non è significativamente più efficace del placebo
in pazienti trattati con clopidogrel, ma provoca più
emorragie cerebrali.
A questo punto, dopo che 2.027 pazienti erano stati reclutati
nello studio PRoFESS, la Boehringer Ingelheim è costretta
a cambiare il trattamento di confronto da aspirina più
clopidogrel al clopidogrel da solo. Due anni dopo, viene pubblicato
un secondo trial clinico, lo studio ESPRIT (Lancet 367:1665-73;
2006), che conferma la superiorità della combinazione
di aspirina e dipiridamolo rispetto alla sola aspirina nella
prevenzione secondaria dell’ictus in circa 2.700 pazienti.
Una meta-analisi dei due studi (ESPS-2 ed ESPRIT) suggerisce
una riduzione relativa del rischio di una ricorrenza dell’ictus
e di altri eventi vascolari maggiori nei pazienti trattati
con aspirina e dipiridamolo del 18% rispetto all’aspirina
(con limite inferiore del 95% CI compatibile con una più
modesta riduzione del rischio del 9%).
Questo è lo scenario sul quale si inserisce lo studio
PRoFESS: 20.332 pazienti con ictus ischemico recente (tempo
mediano dall’evento, 15 giorni), reclutati da 695 centri
in 35 paesi, randomizzati a ricevere clopidogrel 75 mg una
volta al giorno oppure aspirina (25 mg) più dipiridamolo
(200 mg) due volte al giorno. L’end- point primario
era rappresentato dalla ricorrenza dell’ictus di qualunque
tipo. Lo studio era “event-driven” e prevedeva
di continuare fino al verificarsi di 1.715 ictus. Con una
numerosità di 20.000 pazienti (dopo 6 emendamenti del
protocollo, a causa di un incidenza osservata di eventi inferiore
a quella attesa), lo studio aveva un potere statistico dell’82%
per dimostrare una riduzione relativa del rischio del 13%.
Il protocollo prevedeva un’analisi statistica sequenziale
nel confronto tra i due trattamenti: prima si sarebbe verificata
la non-inferiorità dell’aspirina più dipiridamolo
rispetto al clopidogrel, con un margine predefinito di 1,075
per la verifica di questa ipotesi. Qualora fosse stato soddisfatto
il criterio di non- inferiorità, si sarebbe proceduto
a valutare la superiorità del trattamento combinato
rispetto al clopidogrel.
Dopo 5 anni dal suo inizio, ed una durata media del follow-up
di 2 anni e mezzo, l’outcome primario si è verificato
nel 9% dei pazienti trattati con aspirina e dipiridamolo e
nell’8,8% dei pazienti trattati con clopidogrel: HR
1,01; 95% CI 0,92-1,11. Quindi, il limite superiore del 95%CI
superava il margine predefinito di 1,075 per dimostrare la
non-inferiorità. Quantunque si siano verificati 25
eventi ischemici in meno nel gruppo trattato con aspirina
e dipiridamolo, si sono verificati 38 ictus emorragici in
più rispetto al gruppo trattato con clopidogrel. Il
numero di eventi dell’end-point secondario (ictus, infarto
miocardico o morte per cause vascolari) era identico nei due
gruppi.
Diversamente dai precedenti studi (ESPS-2 ed ESPRIT), l’incidenza
di sanguinamenti maggiori risultava più elevata nel
gruppo aspirina più dipiridamolo (4,1%) rispetto al
gruppo clopidogrel (3,6%), con un incremento di circa il 40%
dei sanguinamenti intra- cranici. Analogamente agli studi
precedenti, il tasso di interruzione prematura del trattamento
risultava più alto nel gruppo trattato con aspirina
e dipiridamolo rispetto al gruppo di controllo.
L’interruzione del trattamento era più precoce,
nei pazienti trattati con la combinazione, e per lo più
dovuta alla cefalea, un noto effetto collaterale del dipiridamolo.
Come interpretare i risultati del studio PRoFESS anche alla
luce degli studi precedenti? L’interessante editoriale
di Kent e Thaler (NEJM
2008; 359:1287-9) suggerisce tre diverse spiegazioni:
che la sostanziale parità dei due trattamenti messi
a confronto rifletta il gioco del caso; che il clopidogrel
sia un po’ più efficace nella prevenzione dell’ictus
di quanto suggerito dallo studio CAPRIE; e/o che la combinazione
di aspirina e dipiridamolo sia un po’ meno efficace
di quanto suggerito dagli studi ESPS-2 ed ESPRIT. “If
the third solution is correct, one might wonder whether the
winner in this latest battle of the “superaspirins”
was aspirin itself”. In effetti, una meta-analisi “a
rete” condotta dagli stessi editorialisti, che mette
in relazione le tre possibili strategie di terapia antipiastrinica
(aspirina da sola, aspirina più dipiridamolo, o clopidogrel)
sulla base degli studi ESPS-2, ESPRIT, CAPRIE e PRoFESS, suggerisce
che la combinazione di aspirina e dipiridamolo sia di un soffio
(e non significativamente) più avanti di clopidogrel,
il quale a sua volta sia leggermente (e non significativamente)
più avanti dell’aspirina.
Ma, non erano finite le Olimpiadi? Ha senso, in Medicina,
applicare i criteri del cronometro nello sport? Io credo di
no. Se proviamo ad ipotizzare che lo studio PRoFESS avesse
centrato l’obiettivo di dimostrare una superiorità
di un trattamento rispetto all’altro, delle dimensioni
previste nel calcolo della dimensione del campione, con un
tasso annuale di eventi del 3,5% in un gruppo e del 3,05%
nell’altro (riduzione relativa del rischio 13%), il
beneficio assoluto del trattamento combinato rispetto al clopidogrel
sarebbe stato di 4,5 eventi evitati per 1.000 pazienti trattati
per un anno, con un numero di persone da trattare per evitare
un evento superiore a 200!
Io credo che esistano quesiti più interessanti e clinicamente
rilevanti rispetto a quello di chiedersi quale farmaco o combinazione
di farmaci antipiastrinici vinca la gara dei 10.000 metri
al foto- finish. Ad esempio, che cosa fare in un paziente
che ha un ictus ischemico mentre è in trattamento con
aspirina: cambiare farmaco, come fanno molti neurologi (in
assenza di dati) oppure continuare il trattamento con aspirina?
Soltanto un trial clinico randomizzato può rispondere
al quesito e fornire l’evidenza in base alla quale prendere
una decisione oggi largamente ispirata da convinzioni personali,
del tipo “questo paziente ha sviluppato una resistenza
all’aspirina”.
Carlo Patrono
Istituto di Farmacologia
Università Cattolica del Sacro Cuore
Roma
carlo.patrono@rm.unicatt.it
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