SOCIETA' ITALIANA DI FARMACOLOGIA
LO STUDIO OSSERVAZIONALE DEL MESE
"Class effects of statins in elderly
patients with congestive heart failure:
a population-based analysis"
Rinfret S, et al.
Am Heart J. 2008 Feb;155(2):316-23
Lo Studio Osservazionale del
Mese – A cura del Dr. Giampiero Mazzaglia
Aprile 2008
Class
effects of statins in elderly patients with congestive heart
failure: a population-based analysis
Rinfret S, et al.
Am Heart J. 2008 Feb;155(2):316-23
Nel corso degli ultimi anni l’effetto
benefico del trattamento con statine in pazienti affetti da
scompenso cardiaco congestizio (CHF) è stato supportato
da un numero crescente di evidenze. Mentre la potenziale efficacia
di questi farmaci nella prevenzione primaria e secondaria
degli eventi ischemici coronarici e cerebrali sembra associata
alla riduzione dei valori di LDL-colesterolo (LDL-C) circolante,
l’effetto benefico sul CHF sembra maggiormente associato
a meccanismi pleiotropici indipendenti dall’LDL-C, come
ad esempio l’effetto antitrombotico ed antiinfiammatorio,
l’inibizione dell’ipertrofia miocardica e la riduzione
dello stress ossidativo (Tousoulis
D, et al. Int J Cardiol 2007;115:144-50).
Le statine differiscono tra loro per parecchie caratteristiche,
come il metabolismo epatico e renale, l’emivita, l’azione
sulle altre componenti lipidiche, la biodisponibilità
e la capacità di riduzione dell’LDL-C. Ciononostante,
da un punto di vista strettamente terapeutico la riduzione
dei livelli di colesterolo rappresenta ad oggi l’unica
evidenza certa che differenzia significativamente le diverse
statine. Per questo motivo gli effetti sugli eventi cardiovascolari
associati ad una strategia più aggressiva di riduzione
dell’LDL-C sono ancora oggetto di discussione. Nei pazienti
affetti da CHF esistono evidenze ancora più limitate
sull’importanza dell’LDL-C, rispetto ai meccanismi
pleiotropici, nella riduzione della mortalità cardiovascolare;
queste limitate evidenze rendono pertanto difficile ipotizzare
se esiste una potenziale superiorità di una statina
rispetto ad altre, oppure se questa categoria di farmaci esercita
un cosiddetto effetto di classe in questa particolare coorte
di pazienti.
Il presente studio di coorte, pubblicato su American Heart
Journal, è stato realizzato al fine di valutare se
esista un effetto di classe a lungo termine delle statine
sulla riduzione della mortalità in pazienti affetti
da CHF.
I pazienti di età >65
anni, con diagnosi primaria di CHF, sono stati selezionati
sulla base dei dati provenienti dalle schede di dimissione
ospedaliera (SDO) delle province Canadesi di Quebec, Ontario
e British Columbia, estratti nel periodo 1 Gennaio 1998 -
31 Dicembre 2002. Tali informazioni sono state legate, attraverso
il codice criptato di identificazione del paziente, con le
banche dati delle assicurazioni Canadesi, contenenti informazioni
cliniche, procedure diagnostiche e prescrizioni farmacologiche.
Per aumentare la specificità della diagnosi di dimissione
ospedaliera per CHF e per evitare il più possibile
l’incapacità di tracciare i pazienti nel corso
del follow-up, sono stati esclusi dall’analisi i soggetti
che presentavano le seguenti caratteristiche: (1) precedenti
ricoveri per scompenso, (2) ammessi o dimessi da centri di
lungo degenza, (3) residenti fuori dalla provincia nel quale
risultavano ricoverati, (4) codici dell’assicurazione
sanitaria non validi, (5) diagnosi secondaria di CHF, (6)
trasferimento in altro ospedale.
L’endpoint primario era rappresentato dalla mortalità,
mentre l’esposizione era basata sulla prima statina
prescritta successivamente alla dimissione. Su questi presupposti
i pazienti sono stati classificati in base alle seguenti coorti
di esposizione: atorvastatina, pravastatina, simvastatina,
lovastatina. Il follow-up è stato calcolato a partire
dalla data di prima prescrizione (Index date) fino alla morte
del paziente o alla fine del periodo di osservazione. Per
la valutazione del pattern di persistenza sono stati registrati
i pazienti che interrompevano il trattamento o che cambiavano
la terapia assumendo una statina differente (switch). L’aderenza
al trattamento è stata calcolata attraverso il rapporto
tra il numero di giorni teorici di esposizione al trattamento
iniziale diviso il numero di giorni di follow-up (proportion
of days covered [PDC]). Sono stati considerati aderenti i
soggetti che risultavano esposti al trattamento per almeno
l’80% dell’intero follow-up. L’effetto della
dose è stato valutato attraverso la determinazione
della dose iniziale e la creazione di una variabile binaria
definita dagli autori: “at or above most frequently
used dose”. Per atorvastatina la dose raccomandata è
stata considerata 10mg/die, mentre per le altre statine osservate
40mg/die.
Per tutti i pazienti arruolati sono, state ricavate informazioni
demografiche, cliniche (presenza di malattie concomitanti),
e farmacologiche (potenziale terapia in corso). L’associazione
tra le diverse statine e la sopravvivenza è stata valutata
attraverso le curve di Kaplan-Meier ed l’analisi multivariata
di Cox. Il modello utilizzato prevedeva l’aggiustamento
per potenziali fattori di confondimento tempo-dipendente visto
che sia l’aderenza, che le caratteristiche cliniche
e farmacologiche dei soggetti potevano modificarsi nel corso
del follow-up.
Su un totale di 206423 pazienti ospedalizzati per CHF, solo 15368 hanno soddisfatto tutti i criteri di elegibilità all’osservazione. Di questi 6670 (43.4%) hanno ricevuto una prima prescrizione di atorvastatina, 4261 (27.7%) di simvastatina, 3209 (20.9%) di pravastatina e 1228 (8.0%) di lovastatina. I pazienti appartenenti alle quattro coorti di esposizione non hanno mostrato rilevanti differenze demografiche e cliniche, ad eccezione dell’atorvastatina maggiormente utilizzata nei diabetici e la lovastatina meno utilizzata nei maschi. La compliance è risultata simile e sostanzialmente adeguata per tutte le coorti: la totalità dei pazienti ha avuto l’83% del PDC totale durante il follow-up con una percentuale di pazienti aderenti del 74%. La dose media è risultata generalmente più bassa rispetto a quella consigliata per la maggior parte delle statine (82% dei pazienti <20mg/die), ad eccezione dell’atorvastatina la cui dose consigliata è la minima disponibile (i.e. 10mg).
Relativamente all’endpoint primario i risultati del presente studio sono stati i seguenti:
• Il trattamento con pravastatina
(HR 0.94, IC 95% 0.83-1.07), lovastatina (HR 1.02, IC 95%
0.88-1.17), o simvastatina (HR 0.92, IC 95% 0.83-1.01), ha
mostrato un efficacia simile nella riduzione del rischio di
mortalità rispetto all’atorvastatina (molecola
di riferimento), anche dopo aggiustamento per una serie di
variabili come uso corrente di altri farmaci, dose di statina,
sesso, età e comorbidità.
• L’esposizione tempo-dipendente alle statine
è risultata altamente protettiva sulla mortalità
(HR 0.35, IC 95% 0.31-0.40), sebbene un dosaggio >10mg
per atorvastatina e >40mg per le altre statine non ha prodotto
benefici aggiuntivi.
• L’esclusione di pazienti con pregresso infarto
del miocardio, sottoposti a procedure di rivascolarizzazione
o bypass nei 3 anni precedenti non ha prodotto alcun effetto
differente sulla mortalità rispetto all’analisi
principale.
Secondo i risultati del presente
studio, in pazienti anziani ospedalizzati per scompenso cardiaco
non esistono significative differenze nell’effetto di
riduzione della mortalità tra le quattro molecole di
statine osservate; esiste viceversa un importante effetto
di classe. Tale riduzione non sembra associata ad eventuali
aumenti del dosaggio e pertanto appare indipendente dall’effetto
delle statine sui livelli ematici di LDL-C. Questa evidenza
sembra confermata da studi clinici condotti su pazienti non
affetti da patologie coronariche nei quali le statine hanno
mostrato un miglioramento della funzione endoteliale, una
riduzione dei livelli di alcuni fattori dell’infiammazione
(TNF-a, IL-6, proteina C reattiva), una riduzione di alcuni
agenti pro-trombotici, nonché un miglioramento della
frazione di eiezione. Secondo gli autori, un eccessiva riduzione
dei livelli di LDL-C potrebbe addirittura produrre effetti
indesiderati. Infatti, si potrebbe verificare un potenziale
aumento della mortalità dovuto ad una riduzione di
una lipoproteina che ha la funzione di legare un endotossina
pro-infiammatoria. L’assenza di tale lipoproteina-legante
favorirebbe pertanto l’assorbimento di questa endotossina
nel circolo ematico dove esplicherebbe una funzione tossica
(Rauchhaus
M, et al. Lancet 2000; 356:930-3). Gli autori,
sulla base dei dati a loro disposizione, non sono in grado
di confermare questa ipotesi, sebbene l’incremento del
dosaggio è risultato associato ad un aumento non significativo
della mortalità. Ad oggi la spiegazione più
razionale dal punto di vista epidemiologico è il confounding
by indication in quanto si potrebbe verificare che i soggetti
più severi (i.e. con maggior probabilità di
decesso) ricevano statine a dosaggi più elevati.
In conclusione, gli autori ritengono, vista l’assenza
di differenze tra le statine considerate nella prevenzione
della mortalità, che tali molecole agiscano con un
effetto di classe indipendente dalla capacità di riduzione
dei livelli di LDL-C ed al dosaggio relativamente basso. Sebbene
tale ipotesi debba essere confermata da ulteriori studi osservazionali
e da RCT, essa potrebbe avere delle importanti implicazioni
in termini di politica sanitaria visto il differente costo
tra le diverse statine dovuto anche alla scadenza del brevetto
di alcune di esse.
Giampiero Mazzaglia
Società Italiana di Medicina Generale
Agenzia Regionale di Sanità della Toscana
Firenze
mazzaglia.giampiero@simg.it
| Webmaster: Federico Casale (webmaster@sifweb.org) | Ultimo aggiornamento: 25 Marzo 2008 |