SOCIETA' ITALIANA DI FARMACOLOGIA
LO STUDIO OSSERVAZIONALE DEL MESE
"Antipsychotic therapy and short-term
serious events in older adults
with dementia"
Rochon PA, Normand SL, Gomes T, Gill SS, Anderson GM, Melo M, Sykora
K, Lipscombe L, Bell CM, Gurwitz JH - Arch Intern Med 2008 26;168:
1090-6
Lo Studio Osservazionale del
Mese – A cura del Dr. Giampiero Mazzaglia
Giugno 2008
Antipsychotic
therapy and short-term serious events in older adults with
dementia
Rochon PA, Normand SL, Gomes T, Gill SS, Anderson GM, Melo
M, Sykora K, Lipscombe L, Bell CM, Gurwitz JH
Arch Intern Med 2008 26;168: 1090-6
Gli antipsicotici
di seconda generazione (atipici) vengono comunemente utilizzati
nel trattamento dei sintomi psicologici e comportamentali
in pazienti affetti da demenza. Tali farmaci, ormai in commercio
da più di una decade, hanno parzialmente sostituito
gli antipsicotici di prima generazione (convenzionali), in
quanto ritenuti più tollerabili. Nel corso degli ultimi
decenni sono stati condotti diversi studi che hanno esaminato
il profilo di sicurezza degli antipsicotici, relativamente
al rischio di sintomi extrapiramidali, cadute, fratture del
femore, eventi cardiovascolari e mortalità. Tuttavia,
non è stato mai analizzato il profilo complessivo di
sicurezza di questa categoria terapeutica.
Inoltre, diverse linee guida consigliano l’uso di antipsicotici
nel trattamento a breve termine di stati di agitazione o delirio,
sebbene non esistano solide evidenze scientifiche che supportino
tale comportamento nella pratica clinica. L’uso a breve
termine degli antipsicotici è confermato dalle osservazioni
condotte in diversi paesi. In Italia, un recente studio condotto
in Medicina Generale ha mostrato un numero medio di 63 giorni/anno
di esposizione al trattamento con antipsicotici (Trifirò
G, et al. Eur J Clin Pharmacol 2005;61:47–53).
Negli USA, il 17% dei soggetti ammessi in case di cura ha
ricevuto un trattamento con antipsicotici entro i primi 100
giorni; di questi il 10% ha ricevuto un singola prescrizione.
Alla luce di tali evidenze, è stato realizzato il presente
studio di coorte retrospettivo, pubblicato recentemente su
Archives, con l’obiettivo di valutare l’insorgenza
a breve termine di eventi avversi gravi associati all’uso
di antipsicotici. Più specificamente, è stato
stimato il rischio di sviluppare l’outcome composito
di qualsiasi evento avverso grave (any serious event) in anziani
affetti da demenza trattati con antipsicotici atipici, rispetto
ai soggetti ai quali veniva dispensato un trattamento con
antipsicotici tipici, oppure nessun trattamento.
I dati sono stati ricavati dai
database amministrativi presenti in Ontario, Canada. Essi
forniscono informazioni socio-demografiche, prescrittive,
sulle cause di ricovero e di decesso in tutta la popolazione
residente nell’ambito dell’Health Insurance Plan
Canadese. Tali dati, estratti nel periodo compreso tra il
1 Aprile 1997 ed il 31 Marzo 2004, sono stati implementati
in un unico database, attraverso tecniche di record linkage.
Sono stati selezionati tutti i soggetti di età >65
anni con diagnosi di demenza, ai quali veniva prescritto un
antipsicotico nel periodo successivo (DATA INDICE) alla data
di dimissione ospedaliera. Sono stati esclusi dalla coorte
tutti i soggetti con storia di schizofrenia, malattia di Huntington,
nonché i pazienti sottoposti a dialisi nei 5 anni precedenti,
in quanto per questi pazienti le modalità di trattamento
con antipsicotici risultano differenti rispetto ai soggetti
con demenza. Inoltre, sono stati esclusi tutti i soggetti
con storia di parkinsonismo o manifestazioni extrapiramidali,
nonché i pazienti affetti da tumori cerebrali, epilessia,
traumi, pregresse fratture patologiche o dell’anca.
Per una corretta identificazione dell’evento decesso
associato all’uso di antipsicotici, sono stati esclusi
coloro i quali ricevevano cure palliative, in quanto ad alto
rischio di mortalità da altra causa.
Tutti i soggetti selezionati sono stati suddivisi in due coorti:
(1) soggetti residenti in comunità (community group);
(2) soggetti residenti nelle case di cura (nursing home group).
Tale distinzione è stata effettuata in quanto i pazienti
residenti in case di cura a lunga degenza sono più
propensi a manifestare reazioni avverse a causa dell’età
avanzata e del profilo di maggiore severità clinica,
che comporta generalmente una maggiore probabilità
di politerapia. Per ciascuna coorte venivano identificati
3 gruppi, suddivisi in base all’esposizione ai farmaci
sotto osservazione: (1) nessun trattamento, (2) antipsicotico
atipico, (3) antipsicotico convenzionale. Al fine di assicurare
una maggiore omogeneità tra i gruppi, i pazienti sono
stati appaiati in base al Propensity-Based Matching. Tale
tecnica ha permesso di confrontare i soggetti che avevano
caratteristiche demografiche e cliniche associate ad una maggior
probabilità di trattamento agli antipsicotici atipici
a soggetti con caratteristiche simili, ma non trattati, oppure
trattati con i farmaci convenzionali (Stukel
TA, et al. JAMA 2007;297:278-285). L’outcome
composito ha incluso solo gli eventi avversi gravi che, in
base alle linee guida dell’International Conference
on Harmonization, comportavano un pericolo di vita, l’ospedalizzazione,
o il decesso del paziente. Tale evento doveva verificarsi
entro 30 giorni successivi alla DATA INDICE.
Sono stati selezionati 20.682 pazienti appartenenti al community group e 20.559 al nursing home group, distribuiti equamente nei tre gruppi di esposizione. I farmaci antipsicotici atipici maggiormente prescritti sono risultati il risperidone (72,0% nel community group vs. 73,1% nel nursing home group), seguito da olanzapina (20,0% vs. 20,2%) e quetiapina (8,0% vs. 6,7%). Nel gruppo degli antipsicotici convenzionali l’aloperidolo è risultato il più prescritto (58,6% community group vs. 52,9% nel nursing home group), seguito da loxapina (17,8% vs. 24,2%) e tioridazina (10,7% vs. 11,6%). Le analisi relative agli obiettivi principali, hanno prodotto i seguenti risultati:
1. Nel community group, il 13,9%
dei soggetti in trattamento con un antipsicotico atipico ed
il 16% con antipsicotico convenzionale hanno sviluppato un
evento avverso serio. Di questi sono deceduti, il 2,7% in
terapia con atipici ed il 4,6% in terapia convenzionale. Rispetto
ai soggetti non trattati, il rischio di sviluppare eventi
seri è risultati pari ad un OR (Odds Ratio) di 3,2
(95% CI: 2,8-3,7) per gli atipici e 3,8 (95% CI: 3,3-4,4)
per la terapia convenzionale.
2. Nel nursing home group, il 9,4% dei soggetti in trattamento
con un antipsicotico atipico e l’11,6% con antipsicotico
convenzionale hanno sviluppato un evento avverso serio. Di
questi è deceduto il 5,2% in terapia con atipici ed
il 6,5% in terapia convenzionale. Rispetto ai soggetti non
trattati, il rischio di sviluppare eventi seri è risultati
pari ad un OR (Odds Ratio) di 1,9 (95% CI: 1,7-2,2) per gli
atipici e 2,4 (95% CI: 2,1-2,7) per la terapia convenzionale.
3. In entrambe le coorti (community vs. nursing home) si è
osservata un incidenza di eventi avversi anche nei soggetti
che non hanno ricevuto alcun trattamento con antipsicotici
(4,4% vs. 5,6%).
I risultati del presente studio
riportano una elevata insorgenza di eventi avversi gravi nei
30 giorni successivi all’inizio della terapia con antipsicotici
in soggetti anziani affetti da demenza. Tali eventi si verificano
con maggiore frequenza nei soggetti in trattamento con antipsicotici
convenzionali, rispetto agli atipici. Per quanto concerne
i due gruppi considerati, la tipologia di reazioni risulta
pressoché sovrapponibile, sebbene sia risultata meno
frequente nei soggetti residenti nelle case di cura. Tale
dato appare particolarmente interessante in quanto gli antipsicotici
risultano fortemente utilizzati in questo setting (circa il
35% dei pazienti) ed essi rappresentano una delle cause maggiormente
associate all’insorgenza di reazioni avverse.
Gli Autori mettono in evidenza alcune limitazioni del presente
studio. Primo, la prevalenza di reazioni avverse associate
alla terapia antipsicotica potrebbe essere sottostimata, sia
perché sono state ricercate soltanto le reazioni gravi,
sia perché è probabile l’interruzione
precoce del trattamento all’esordio dei sintomi, prima
dell’insorgenza di reazioni gravi. Secondo, il periodo
di monitoraggio non ha consentito l’identificazione
di potenziali reazioni avverse che richiedono un tempo di
latenza maggiore, come ad esempio le discinesie tardive. Infine,
come per tutti gli studi osservazionali, è sempre possibile
la possibilità di un selection bias nella scelta dei
controlli. Tuttavia, in questa occasione la potenziale distorsione
dovrebbe essere stata limitata dall’uso del propensity-based
matching, che ha consentito un adeguata distribuzione delle
covariate tra i gruppi.
In conclusione l’insorgenza di reazioni avverse gravi
è comune in soggetti adulti affetti da demenza, ancor
più tra i soggetti in trattamento con antipsicotici
convenzionali. Pertanto, l’utilizzo di tali farmaci
dovrebbe essere monitorato con attenzione anche per brevi
cicli di trattamento.
Giampiero Mazzaglia
Società Italiana di Medicina Generale
Agenzia Regionale di Sanità della Toscana
Firenze
mazzaglia.giampiero@simg.it
| Webmaster: Federico Casale (webmaster@sifweb.org) | Ultimo aggiornamento: 23 Giugno 2008 |