SOCIETA' ITALIANA DI FARMACOLOGIA - La ricerca sui farmaci
LO STUDIO OSSERVAZIONALE DEL MESE

Lo Studio Osservazionale del Mese – A cura del Dr. Giampiero Mazzaglia
Maggio 2008

Use of alendronate and risk of incident atrial fibrillation in women
Heckbert SR, Li G, Cummings SR, Smith NL, Psaty BM
Arch Intern Med 2008; 168: 826-31

La recente pubblicazione dello studio HORIZON (Health Outcomes and Reduced Incidence With Zoledronic Acid Once Yearly) ha evidenziato un aumento statisticamente significativo del rischio di Fibrillazione Atriale (FA) in pazienti trattati con acido zoledronico rispetto al placebo (50 pazienti [1.3%] vs. 20 [0.5%]; P< 0.001). Questa evidenza è stata confermata da uno studio successivo, dove è stato riportato un aumento del rischio di FA associato all’uso di alendronato rispetto al placebo (47 pazienti [1.5%] vs 31 [1.0%]; P< 0.07). Questo evento avverso era inatteso e non è stato riportato negli studi di registrazione delle varie molecole di bifosfonati. In un recente editoriale pubblicato sul New England sono stati ipotizzati diversi meccanismi fisiopatologici alla base di tale associazione ed è stato posto il problema di verificare se la differente affinità di legame al tessuto osseo tra i vari bifosfonati sia correlata al rischio di insorgenza di FA [Cummings SR, et al., N Engl J Med 2007;356(18):1895-6]. Il presente studio caso-controllo, pubblicato su Archives of Internal Medicine, è stato realizzato con l’obiettivo di valutare l’effetto dell’alendronato sul rischio di FA nelle donne. I dati sono stati ottenuti dal Group Health (GH), un ampio sistema integrato di cure primarie e specialistiche presente nello stato di Washington. Sono stati selezionati i soggetti con una prima diagnosi di FA (ICD 9: 427.3) nel periodo Ottobre 2001 - Dicembre 2004. I controlli sono stati selezionati dalla stessa popolazione di riferimento ed appaiati ai casi per età (decadi), presenza/assenza di ipertensione e data di insorgenza dell’evento FA. Per i casi, la data indice è stata individuata come la data della diagnosi di FA, mentre per i controlli essa è stata selezionata random all’interno di un determinato periodo nel quale era registrata anche la data indice dei casi appaiati.
La maggior parte dei dati clinici (i.e. diabete mellito, ipertensione, osteoporosi, scompenso cardiaco, valvulopatie, cardiopatie ischemiche, vasculopatie, la registrazione di eventuali procedure di rivascolarizzazione ed infine la misurazione del colesterolo e della pressione arteriosa prima della data indice) e farmaceutici (i.e. bifosfonati, statine, beta-bloccanti, ACE-inibitori ed estrogeni) sono stati estrapolati dall’archivio del GH. La diagnosi di FA è stata validata in base alla presenza di una documentata diagnosi clinica con la valutazione dell’elettrocardiogramma. I casi di FA sono stati classificati in tre gruppi, sulla base dello schema di classificazione proposto nelle linee guida dell’American College of Cardiology/American Heart Association/European Society of Cardiology (ACC/AHA/ESC): (1) FA transitoria, ovvero episodio singolo della durata =7 giorni, senza ricorrenze nei 6 mesi successivi; (2) FA persistente/intermittente, ovvero episodio singolo della durata >7 giorni, oppure nuova insorgenza di FA in presenza di ritmo sinusale nei 6 mesi successivi; (3) FA sostenuta se la FA si manteneva nei 6 mesi successivi all’insorgenza.
L’uso di alendronato è stato definito come la presenza di almeno 2 prescrizioni nel periodo precedente alla data indice (ever use). La quantità totale di alendronato assunta fino alla data indice è stata determinata calcolando la somma totale dei milligrammi di farmaco prescritti. Attraverso la valutazione dei giorni di esposizione al trattamento e la registrazione della data di prescrizione è stato possibile identificare i soggetti in trattamento con alendronato nel periodo immediatamente precedente alla data indice (current use). Il rischio di FA associato all’uso di alendronato è stato valutato attraverso modelli di regressione logistica ed aggiustato per i potenziali fattori di confondimento. La frazione attribuibile di popolazione è stata calcolata al fine di stimare la proporzione di FA che può essere imputata all’uso di alendronato.
Sono stati selezionati un totale di 719 casi e 966 controlli. Come atteso, i casi hanno riportato una maggiore prevalenza di diabete mellito, angina, infarto del miocardio, e scompenso cardiaco rispetto ai controlli. Relativamente all’endpoint primario, i risultati del presente studio sono stati i seguenti:

• L’uso (ever use) di alendronato è risultato maggiormente prevalente nei casi rispetto ai controlli (6.5% [n=47] vs. 4.1% [n=40]; P =0.03), mentre nessuna differenza è stata rilevata in termini di current use;
• In soggetti in trattamento con alendronato, sia i casi che i controlli, hanno caratteristiche differenti rispetto ai soggetti che non hanno mai utilizzato questo farmaco, sia per quanto riguarda alcuni parametri clinici (es. età avanzata, basso BMI, alti livelli di HDL), sia per quanto riguarda la prevalenza d’uso di diverse categorie terapeutiche;
• L’uso (ever use) di alendronato è risultato associato ad un aumentato rischio di FA anche dopo il relativo controllo per tutti i potenziali fattori di confondimento (OR: 1.83; 95% IC: 1.04-3.24); per il current use la stima del rischio è risultata minore rispetto all’ever use e senza significatività statistica (OR: 1.42; 95% IC: 0.78-2.59);
• Non è stata rilevata alcuna differenza nel rischio di FA associato alla quantità totale di alendronato assunto a partire dalla data di prima prescrizione (<3.9 g vs. =3.9 g: OR: 1.84 [IC 95%: 0.94-3.60] vs. 1.87 [IC 95%: 0.94-3.73]);
• La stima della frazione attribuibile di popolazione indica che circa il 3.0% (IC 95%: 0.4%-5.6%) dei casi di FA potrebbero essere imputati all’uso di alendronato;
• L’uso di alendronato sembra influenzare l’insorgenza di FA sostenuta (OR: 5.75 [IC 95%: 2.50-13.25]), ma non la FA transitoria (OR: 1.93 [IC 95%: 0.95-3.92]) o persistente/intermittente (OR: 1.25 [IC 95%: 0.64-2.44]).

I risultati del presente studio indicano un aumento del rischio di FA associato all’uso di alendronato. Nello studio HORIZON la maggior parte degli eventi di FA si sono verificati dopo l’infusione di acido zoledronico per più di 30 giorni; nel Fracture Intervention Trial il rischio di FA è risultato più elevato nel corso del follow-up. Alla luce di queste evidenze è stato ipotizzato che l’insorgenza di FA è associata ad un effetto cumulativo che i bifosfonati esercitano a livello delle cellule atriali. Nonostante la mancanza di una chiara relazione dose-risposta, gli autori sostengono che il minore rischio rilevato nel gruppo current user rispetto a ever e past user (OR: 3.27; 95% IC: 1.43-7.47) conferma l’ipotesi di un effetto cumulativo di tali farmaci come fattore di rischio nella FA. Sono stati proposti diversi meccanismi fisiopatologici che possono spiegare questa associazione. La somministrazione di bifosfonati aumenta i livelli sierici di TNF-a e l’interleuchina 6; l’effetto prolungato di questi fattori sembra essere associato al rimodellamento atriale ed alla fibrosi cellulare, ipotizzando pertanto una possibile influenza dei bifosfonati nei meccanismi patogenetici della FA. Un'altra ipotesi è associata alla diminuzione della concentrazione sierica di calcio a livello delle cellule atriali che potrebbe provocare dei meccanismi di alterazione della conduzione atriale.
Alla luce di queste evidenze l’uso di bifosfonati deve essere rivalutato soppesando il profilo di rischio/beneficio, in particolare nelle donne con modesto rischio di fratture che presentano fattori di rischio di insorgenza di FA come il diabete mellito, le coronaropatie e lo scompenso cardiaco.

Giampiero Mazzaglia
Società Italiana di Medicina Generale
Agenzia Regionale di Sanità della Toscana
Firenze
mazzaglia.giampiero@simg.it