SOCIETA' ITALIANA DI FARMACOLOGIA
LO STUDIO OSSERVAZIONALE DEL MESE
"Use of alendronate and risk of incident
atrial fibrillation in women"
Heckbert SR, Li G, Cummings SR, Smith NL, Psaty BM
Arch Intern Med 2008; 168: 826-31
Lo Studio Osservazionale
del Mese – A cura del Dr. Giampiero Mazzaglia
Maggio 2008
Use
of alendronate and risk of incident atrial fibrillation in
women
Heckbert SR, Li G, Cummings SR, Smith NL, Psaty BM
Arch Intern Med 2008; 168: 826-31
La recente pubblicazione dello
studio HORIZON (Health Outcomes and Reduced Incidence With
Zoledronic Acid Once Yearly) ha evidenziato un aumento statisticamente
significativo del rischio di Fibrillazione Atriale (FA) in
pazienti trattati con acido zoledronico rispetto al placebo
(50 pazienti [1.3%] vs. 20 [0.5%]; P< 0.001). Questa evidenza
è stata confermata da uno studio successivo, dove è
stato riportato un aumento del rischio di FA associato all’uso
di alendronato rispetto al placebo (47 pazienti [1.5%] vs
31 [1.0%]; P< 0.07). Questo evento avverso era inatteso
e non è stato riportato negli studi di registrazione
delle varie molecole di bifosfonati. In un recente editoriale
pubblicato sul New England sono stati ipotizzati diversi meccanismi
fisiopatologici alla base di tale associazione ed è
stato posto il problema di verificare se la differente affinità
di legame al tessuto osseo tra i vari bifosfonati sia correlata
al rischio di insorgenza di FA [Cummings
SR, et al., N Engl J Med 2007;356(18):1895-6].
Il presente studio caso-controllo, pubblicato su Archives
of Internal Medicine, è stato realizzato con l’obiettivo
di valutare l’effetto dell’alendronato sul rischio
di FA nelle donne. I dati sono stati ottenuti dal Group Health
(GH), un ampio sistema integrato di cure primarie e specialistiche
presente nello stato di Washington. Sono stati selezionati
i soggetti con una prima diagnosi di FA (ICD 9: 427.3) nel
periodo Ottobre 2001 - Dicembre 2004. I controlli sono stati
selezionati dalla stessa popolazione di riferimento ed appaiati
ai casi per età (decadi), presenza/assenza di ipertensione
e data di insorgenza dell’evento FA. Per i casi, la
data indice è stata individuata come la data della
diagnosi di FA, mentre per i controlli essa è stata
selezionata random all’interno di un determinato periodo
nel quale era registrata anche la data indice dei casi appaiati.
La maggior parte dei dati clinici (i.e. diabete mellito, ipertensione,
osteoporosi, scompenso cardiaco, valvulopatie, cardiopatie
ischemiche, vasculopatie, la registrazione di eventuali procedure
di rivascolarizzazione ed infine la misurazione del colesterolo
e della pressione arteriosa prima della data indice) e farmaceutici
(i.e. bifosfonati, statine, beta-bloccanti, ACE-inibitori
ed estrogeni) sono stati estrapolati dall’archivio del
GH. La diagnosi di FA è stata validata in base alla
presenza di una documentata diagnosi clinica con la valutazione
dell’elettrocardiogramma. I casi di FA sono stati classificati
in tre gruppi, sulla base dello schema di classificazione
proposto nelle linee guida dell’American College of
Cardiology/American Heart Association/European Society of
Cardiology (ACC/AHA/ESC): (1) FA transitoria, ovvero episodio
singolo della durata =7 giorni, senza ricorrenze nei 6 mesi
successivi; (2) FA persistente/intermittente, ovvero episodio
singolo della durata >7 giorni, oppure nuova insorgenza
di FA in presenza di ritmo sinusale nei 6 mesi successivi;
(3) FA sostenuta se la FA si manteneva nei 6 mesi successivi
all’insorgenza.
L’uso di alendronato è stato definito come la
presenza di almeno 2 prescrizioni nel periodo precedente alla
data indice (ever use). La quantità totale di alendronato
assunta fino alla data indice è stata determinata calcolando
la somma totale dei milligrammi di farmaco prescritti. Attraverso
la valutazione dei giorni di esposizione al trattamento e
la registrazione della data di prescrizione è stato
possibile identificare i soggetti in trattamento con alendronato
nel periodo immediatamente precedente alla data indice (current
use). Il rischio di FA associato all’uso di alendronato
è stato valutato attraverso modelli di regressione
logistica ed aggiustato per i potenziali fattori di confondimento.
La frazione attribuibile di popolazione è stata calcolata
al fine di stimare la proporzione di FA che può essere
imputata all’uso di alendronato.
Sono stati selezionati un totale di 719 casi e 966 controlli.
Come atteso, i casi hanno riportato una maggiore prevalenza
di diabete mellito, angina, infarto del miocardio, e scompenso
cardiaco rispetto ai controlli. Relativamente all’endpoint
primario, i risultati del presente studio sono stati i seguenti:
• L’uso (ever use) di alendronato
è risultato maggiormente prevalente nei casi rispetto
ai controlli (6.5% [n=47] vs. 4.1% [n=40]; P =0.03), mentre
nessuna differenza è stata rilevata in termini di current
use;
• In soggetti in trattamento con alendronato, sia i
casi che i controlli, hanno caratteristiche differenti rispetto
ai soggetti che non hanno mai utilizzato questo farmaco, sia
per quanto riguarda alcuni parametri clinici (es. età
avanzata, basso BMI, alti livelli di HDL), sia per quanto
riguarda la prevalenza d’uso di diverse categorie terapeutiche;
• L’uso (ever use) di alendronato è risultato
associato ad un aumentato rischio di FA anche dopo il relativo
controllo per tutti i potenziali fattori di confondimento
(OR: 1.83; 95% IC: 1.04-3.24); per il current use la stima
del rischio è risultata minore rispetto all’ever
use e senza significatività statistica (OR: 1.42; 95%
IC: 0.78-2.59);
• Non è stata rilevata alcuna differenza nel
rischio di FA associato alla quantità totale di alendronato
assunto a partire dalla data di prima prescrizione (<3.9
g vs. =3.9 g: OR: 1.84 [IC 95%: 0.94-3.60] vs. 1.87 [IC 95%:
0.94-3.73]);
• La stima della frazione attribuibile di popolazione
indica che circa il 3.0% (IC 95%: 0.4%-5.6%) dei casi di FA
potrebbero essere imputati all’uso di alendronato;
• L’uso di alendronato sembra influenzare l’insorgenza
di FA sostenuta (OR: 5.75 [IC 95%: 2.50-13.25]), ma non la
FA transitoria (OR: 1.93 [IC 95%: 0.95-3.92]) o persistente/intermittente
(OR: 1.25 [IC 95%: 0.64-2.44]).
I risultati del presente studio
indicano un aumento del rischio di FA associato all’uso
di alendronato. Nello studio HORIZON la maggior parte degli
eventi di FA si sono verificati dopo l’infusione di
acido zoledronico per più di 30 giorni; nel Fracture
Intervention Trial il rischio di FA è risultato più
elevato nel corso del follow-up. Alla luce di queste evidenze
è stato ipotizzato che l’insorgenza di FA è
associata ad un effetto cumulativo che i bifosfonati esercitano
a livello delle cellule atriali. Nonostante la mancanza di
una chiara relazione dose-risposta, gli autori sostengono
che il minore rischio rilevato nel gruppo current user rispetto
a ever e past user (OR: 3.27; 95% IC: 1.43-7.47) conferma
l’ipotesi di un effetto cumulativo di tali farmaci come
fattore di rischio nella FA. Sono stati proposti diversi meccanismi
fisiopatologici che possono spiegare questa associazione.
La somministrazione di bifosfonati aumenta i livelli sierici
di TNF-a e l’interleuchina 6; l’effetto prolungato
di questi fattori sembra essere associato al rimodellamento
atriale ed alla fibrosi cellulare, ipotizzando pertanto una
possibile influenza dei bifosfonati nei meccanismi patogenetici
della FA. Un'altra ipotesi è associata alla diminuzione
della concentrazione sierica di calcio a livello delle cellule
atriali che potrebbe provocare dei meccanismi di alterazione
della conduzione atriale.
Alla luce di queste evidenze l’uso di bifosfonati deve
essere rivalutato soppesando il profilo di rischio/beneficio,
in particolare nelle donne con modesto rischio di fratture
che presentano fattori di rischio di insorgenza di FA come
il diabete mellito, le coronaropatie e lo scompenso cardiaco.
Giampiero Mazzaglia
Società Italiana di Medicina Generale
Agenzia Regionale di Sanità della Toscana
Firenze
mazzaglia.giampiero@simg.it
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