| Lo Studio Osservazionale del
Mese – A cura del Dr. Giampiero Mazzaglia
Marzo 2008
Eligibility
Criteria of Randomized Controlled Trials Published in
High-Impact General Medical Journals
Van Spall HGC, et al.
JAMA 2007; 297:1233-1240
Questo mese ci occupiamo di un argomento
che solo indirettamente riguarda gli studi osservazionali.
Ovvero, le problematiche relative alla validità esterna
degli studi clinici. I trial clinici randomizzati (RCTs) sono
accettati come gli studi metodologicamente più corretti
per la valutazione dell’efficacia di nuovi interventi
terapeutici; nell’ambito delle linee-guida essi rappresentano
la prova più rilevante, necessaria a produrre una raccomandazione
terapeutica da implementare nella pratica clinica. Nel disegno
di un RCT viene rivolta grande attenzione alla validità
interna, ovvero alla certezza con cui si stabilisce che niente
altro a prescindere dal trattamento influenza l’esito.
Questo aspetto viene generalmente garantito dalla randomizzazione
in due gruppi con caratteristiche omogenee.
La validità esterna, si riferisce invece alla possibilità
di generalizzare i risultati provenienti dal campione arruolato
nei RCTs, a popolazioni, ambienti e tempi diversi da quelli
in cui è stata condotta la ricerca. La validità
esterna può essere compromessa dal limitato accesso
dei pazienti ai centri di sperimentazione, dalla resistenza
dei medici a randomizzare i pazienti, dalla difficoltà
ad ottenere il consenso informato, dalla mancanza di rigorosi
criteri di inclusione ed esclusione, dai costi. Uno studio
recente, condotto negli USA, ha dimostrato che in una coorte
di pazienti affetti da scompenso cardiaco, soltanto il 13-25%
aveva le caratteristiche cliniche di elegibilità utilizzate
per arruolare pazienti in tre dei più importanti RCTs
pubblicati sullo scompenso. Un altro esempio riguarda la proporzione
di donne arruolate nei RCTs cardiovascolari, che risulta sempre
nettamente inferiore rispetto a quanto atteso dalla prevalenza
di patologie cardiovascolari nei due sessi. Senza una adeguata
conoscenza della reale efficacia di un trattamento nella popolazione
generale, i medici potrebbero prescrivere un trattamento riconosciuto
come efficace senza trovare alcun beneficio per il paziente,
oppure esporre il paziente ad un rischio di un inaspettato
evento avverso.
In questo senso, il presente studio, pubblicato su JAMA, ha
l’obiettivo di determinare le ragioni e l’impatto
dei criteri di esclusione applicati nei RCTs pubblicati nelle
più importanti riviste mediche, nel determinare una
riduzione della rappresentatività di pazienti con specifiche
caratteristiche demografiche e cliniche.
La ricerca dalla letteratura
è stata limitata ai RCTs pubblicati dal Gennaio 2004
al Dicembre 2005 nelle seguenti riviste:
American Journal of Medicine, Annals of Internal Medicine,
Archives of Internal Medicine, British Medical Journal, Canadian
Medical Association Journal, Journal of the American Medical
Association, Journal of General Internal Medicine, Lancet,
New England Journal of Medicine. Su un totale di 4827 articoli
intercettati su MEDLINE, sono stati selezionati per l’analisi
finale 283 studi clinici. Per ogni RCTs selezionato, i criteri
di inclusione ed esclusione sono stati definiti utilizzando
la seguente metodologia: ad esempio, un RCT sulla prevenzione
delle ulcere del piede in pazienti diabetici ha arruolato
i seguenti pazienti: (1) pazienti ricoverati in un reparto
di medicina; (2) età > 65 anni; (3) diabete mellito;
(4) ulcera del piede di primo grado; (5) funzione renale normale.
In questo esempio il diabete mellito e l’ulcera del
piede sono stati considerati come criteri di inclusione, mentre
l’età e la funzione renale come criteri di esclusione,
in quanto sono stati esclusi pazienti in base a questi due
criteri.
Tutti i criteri di esclusione rilevati dai diversi RCT sono
stati sottoposti a giudizio in cieco, sia tra specialisti
di diverse discipline che tra gli stessi sperimentatori, e
sono stati classificati come segue:
1. Ammissibilità per l’esclusione
da un RCT
- Impossibilità ad ottenere un consenso informato
- Possibilità che il trattamento sperimentale oppure
il placebo siano nocivi al soggetto arruolato
- Possibilità che il trattamento non sia efficace in
quanto: (a) il soggetto arruolato ha scarse probabilità
di avere l’esito di interesse; (b) il soggetto arruolato
non è a rischio di sviluppare l’esito di interesse;
(c) il soggetto arruolato ha un tipo di patologia che non
risponde al trattamento
- Possibilità che gli effetti dell’intervento
siano difficili da interpretare in quanto: (a) il soggetto
è in trattamento con altri farmaci che possono confondere
il reale effetto del trattamento sperimentale; (b) il soggetto
ha patologie simili all’esito sotto osservazione, che
rendono difficile l’interpretazione dell’effetto
del trattamento sperimentale.
2. Ingiustificata esclusione
da un RCT
- Non è stata fornita nello studio una ragionevole
spiegazione all’esclusione per le seguenti ragioni:
(a) età; (b) sesso; (c) condizioni correlate al genere
come mestruazioni, gravidanza, allattamento; (d) gruppi etnici
e religiosi; (e) istruzione; (f) stato socio-economico; (g)
stato cognitivo; (h) abilità o disabilità fisica;
(i) presenza di patologie croniche.
- Le patologie selezionate e/o l’intervento sperimentale
non hanno un influenza diretta, secondo gli sperimentatori,
con le caratteristiche sopramenzionate.
3. Esclusione da un RCT potenzialmente
giustificata
- La spiegazione fornita per l’esclusione non è
né ammissibile né ingiustificabile;
- Il soggetto potrebbe non aderire al trattamento;
- Il potrebbe non completare il follow-up.
Dai risultati del presente studio
emerge che sul totale dei RCT selezionati, il 62,9% riguarda
trattamenti farmacologici ed il 40% circa è focalizzato
su malattie cardiovascolari, patologie infettive e malattie
neoplastiche.
L’età rappresenta la principale motivazione per
l’esclusione dai RCTs nel 72,1% dei casi. I soggetti
pediatrici sono stati esclusi nel 60,1% dei RCTs, mentre i
soggetti anziani (>65 anni) nel 38,5% dei casi. Il genere
femminile o condizioni ad esso correlate ha rappresentato
un criterio specifico di esclusione nel 47,0% dei RCTs. E’
interessante rilevare che il genere maschile ha rappresentato
uno specifico criterio di esclusione in solo nel 7,8% dei
RCTs. La presenza di patologie concomitanti complessivamente
ha rappresentato un criterio di esclusione nell’81,3%
dei RCTs ed in molti casi (30,9%) non è stato chiarito
né il tipo di patologia né le ragioni.
L’applicazione dei criteri sopra descritti per l’ammissibilità
o ingiustificata esclusione dei soggetti, indica che l’84,1%
dei RCTs conteneva almeno un criterio ingiustificato di esclusione.
Su 2709 criteri analizzati solo il 47,2% trovavano ampia giustificazione
nel contesto del RCT valutato, il 15,9% risultavano potenzialmente
giustificabili ed il 37,1% appariva ingiustificato. Ancora
una volta l’età (78,4%), il sesso femminile (52,6%)
e la presenza di patologie concomitanti (64,8%) risultavano
le categorie per le quali l’esclusione è risultata
maggiormente ingiustificata.
I risultati delle analisi multivariate
indicano inoltre che:
- Il numero totale di criteri di esclusione applicati è
associato ai RCTs condotti per la valutazione dell’efficacia
di trattamenti farmacologici (RR: 1,35; 95% CI: 1,11- 1,65),
rispetto ai RCTs che valutano l’efficacia di interventi
non farmacologici;
- Il numero di criteri di esclusione ingiustificati applicati
è associato ai RCTs condotti per la valutazione dell’efficacia
di trattamenti farmacologici (Coefficiente: +14.5%; 95% CI:
6,1%-22,9%), rispetto ai RCTs che valutano l’efficacia
di interventi non farmacologici;
- I RCTs sponsorizzati dalle industrie farmaceutiche tendono
ad escludere maggiormente soggetti anziani con diverse comorbidità
ed in trattamento concomitante con altri farmaci. Sia l’esclusione
per patologie concomitanti che quella associata ad altri trattamenti
farmacologici è risultata ingiustificata.
Esistono naturalmente dei benefici
all’uso di stringenti criteri di elegibilità.
Tutti i RCTs nei quali le popolazioni sono omogenee producono
risultati generalmente più solidi. Tuttavia, come già
sottolineato, se gli studi vengono disegnati su popolazioni
altamente selezionate esiste il rischio di escludere dai RCT
pazienti che hanno un alta probabilità di ricevere
il trattamento nella pratica clinica. Questa inappropriata
generalizzabilità dei risultati dei RCT a popolazioni
generalmente escluse ha come effetto, da un lato di aumentare
il rischio di eventi avversi (es. iperkaliemia da spironolattone),
dall’altro di ridurre l’efficacia di un trattamento
(es. uso di ACE-inibitori nella popolazione nera americana).
Riguardo alla problematica di genere, l’NIH americano
ha stipulato che tutti i protocolli di ricerca forniscano
delle solide giustificazioni all’esclusione delle donne
dai RCT. La decisione di arruolare donne in gravidanza oppure
in età fertile dovrebbe essere attentamente considerata.
Tuttavia, molti farmaci potrebbero essere studiati con sicurezza
anche in queste popolazioni con risultati di enorme importanza
per la futura sicurezza delle donne in gravidanza e del neonato.
Ad esempio, il RCT promosso dall’NIH sul trattamento
della zidovudina nelle donne in gravidanza affette da AIDS,
fu interrotto precocemente alla luce dell’evidente riduzione
della trasmissione del virus HIV nel feto nel gruppo trattato,
rispetto ai controlli.
Gli autori del presente studio
concludono sostenendo la necessità di minimizzare al
massimo l’esclusione dei soggetti dai RCT e di produrre
dei principi condivisi su questo argomento. L’approvazione
e la disseminazione nel periodo 1996-1998dei principi del
CONSORT statement sugli standard di pubblicazione dei RCT,
ha ridotto significativamente, come dimostrato nello studio,
la percentuale di criteri di esclusione ingiustificati dal
36,6% nel periodo 1994-1998 al 26,5% nel periodo 1999-2005).
Contestualmente, i risultati di questo studio mettono in evidenza
il ruolo che potrebbero avere gli studi osservazionali su
larga scala, ad integrazione degli studi clinici, per formulare
raccomandazioni sulla sicurezza ed efficacia dei farmaci,
in particolare in quelle popolazioni poco rappresentate nei
RCTs. I risultati degli studi osservazionali, se ben condotti,
non sembrano sovrastimare in maniera sistematica la dimensione
di un effetto di un trattamento, rispetto a quanto emerge
nei RCTs (Randomized,
Controlled Trials, Observational Studies, and the Hierarchy
of Research Designs. N Engl J Med 2000; 342:1887-1892).
Giampiero Mazzaglia
Società Italiana di Medicina Generale
Agenzia Regionale di Sanità della Toscana
Firenze
mazzaglia.giampiero@simg.it
|
