Come cambia in gravidanza il metabolismo dei farmaci?
La gravidanza è definita come uno stato para-fisiologico perché il corpo della donna subisce delle modificazioni importanti, anche se non sono dovute ad una malattia.
Ad esempio nel fegato gli enzimi denominati citocromi, che servono a metabolizzare anche molti farmaci, possono essere stimolati (come il CYP3A4 e il CYP2D6) o inibiti (come il CYP1A2 e il CYP2C19) dalla presenza di alti livelli di estrogeni e progesterone.
Queste modifiche possono interferire negativamente con la metabolizzazione dei farmaci che quindi potrebbero avere effetti tossici anche sulla madre.
Inoltre, durante la gravidanza anche la digestione è rallentata, la presenza di nausea o vomito può ulteriormente complicare l’efficacia delle terapie farmacologiche, perché si rischia che i farmaci non vengano assorbiti.
Infine l’aumento della diuresi, che si verifica a partire dal terzo mese di gestazione, può ulteriormente modificare il quantitativo di farmaci nel sangue perché ne aumenta l’eliminazione e di conseguenza la loro efficacia.
In ogni caso l’assunzione di terapie croniche non deve essere interrotta se prima non ci si confronta con il proprio medico o ginecologo.
La preoccupazione di nuovi casi “talidomide”
Dagli anni '60 è noto che i farmaci possono causare malformazioni, il caso più emblematico risulta quello del talidomide, un farmaco prescritto alle donne in gravidanza come blando sedativo e anti-nausea, perché considerato sicuro.
Purtroppo, la carenza di studi appropriati sugli animali non aveva messo in evidenza che questo farmaco poteva causare gravi alterazioni agli arti (focomelia) e, nei casi più gravi, alla non disgiunzione delle gambe, ma in molti casi anche aborti.
Questi eventi hanno determinato il ritiro dal commercio del talidomide. Dopo il “caso talidomide” è stata posta molta più attenzione agli studi preclinici (su animali) e clinici necessari affinchè un farmaco possa essere considerato sicuro in gravidanza.
Ma cosa sappiamo degli effetti dei farmaci sul feto?
Anche se di norma solo l’1% di tutte le malformazioni fetali sono riconducibili all’uso di farmaci in gravidanza, molti farmaci possono causare difetti nel nascituro come ad esempio malformazioni cardiache o ritardo mentale.
L’assunzione di farmaci potenzialmente tossici per il feto nelle prime 3 settimane dal concepimento può portare ad aborto.
Va però detto che associare un farmaco a questo effetto è molto difficile perché molto spesso si tratta di aborti spontanei che possono avere numerose altre cause, legate alla madre o al prodotto del concepimento.
Per alcuni farmaci è noto un effetto teratogeno ed il loro uso dovrebbe, se possibile, essere sospeso in gravidanza.
Ci sono farmaci, in particolare, per i quali sono noti gli effetti sul nascituro?
Molti farmaci sono noti per causare malformazioni se assunti in determinati momenti della gravidanza.
Tra questi troviamo anti-epilettici (acido valproico e carbamazepina), retinoidi (isotretinoina ed acitretina) usati rispettivamente nell’acne grave e nella psoriasi, che andrebbero sospesi a partire da 24 mesi prima nel caso si programmi una gravidanza.
Anche anti-ipertensivi (ACE-inibitori), anticoagulanti (warfarin) e stabilizzanti dell’umore (litio) possono causare gravi malformazioni fetali.
Nello specifico il warfarin può causare malformazioni delle ossa, incluse quelle del cranio, malformazioni di cartilagini e articolazioni, basso peso alla nascita e ritardo di crescita, cecità, sordità e ritardo mentale.
I difetti corporei sono più frequenti se assunto durante il primo trimestre mentre quelli cerebrali (inclusa sordità e cecità) si manifestano se il warfarin viene utilizzato dopo il primo trimestre.
Nel caso dell’acido valproico la malformazione più comune è la spina bifida (difetto del midollo spinale), ma anche malformazioni cardiache e agli arti sono state associate all’uso di questo farmaco.
Altri farmaci anti-epilettici come carbamazepina, etosuccimide, fenitoina, fenobarbital, topiramato e valproato, possono causare frequentemente malformazioni cardiache, dei genitali maschili (ipospadia, testicoli ritenuti) e labbro leporino.
Un farmaco fortemente teratogeno è il metotressato (un inibitore della sintesi del DNA, utilizzato in patologie autoimmuni, psoriasi e in alcuni tumori). Il suo uso in gravidanza è stato correlato con alterazioni cranio-facciali, ipodattilia (ridotto numero di dita delle mani o dei piedi) e sindattilia (due o più dita unite tra loro).
In generale è sempre bene rivolgersi al proprio medico curante prima di assumere un qualsiasi farmaco durante la gravidanza o avvisare immediatamente lo specialista se si sospetta una gravidanza e si sta effettuando una terapia cronica.
Anche i farmaci biologici sono pericolosi in gravidanza?
I farmaci biologici sono quei farmaci, come gli anticorpi monoclonali, spesso utilizzati per il trattamento di malattie croniche come l’artrite reumatoide, la psoriasi, il morbo di Chron, la retto-colite ulcerosa, ma anche i tumori e molte altre.
La maggior parte delle donne sospende il trattamento con questi farmaci se ha deciso di concepire un figlio o se scopre di essere in stato di gravidanza, ma quali evidenze ci sono?
I farmaci anti-TNFa (infliximab, etanercept, adalimumab, cetorlizumab, golimumab) sembrano essere abbastanza sicuri durante la gravidanza e possono essere continuati.
Per quanto riguarda altri farmaci come rituximab (anti CD-20), abatacept (anti CTLA-4) e tocilizumab (bloccante del recettore di IL-6) e gli anti IL-1 (belimumab, ustekinumab, secukinumab, tofacitinib e apremilast), non sono disponibili dati certi sulla loro sicurezza in gravidanza e dovrebbero essere sospesi, sempre sotto indicazione dello specialista o del proprio medico curante.
Ma ci sono farmaci sicuri da poter usare in gravidanza?
È molto difficile poter affermare che un farmaco sia assolutamente sicuro in gravidanza. In ogni caso, ci possono essere numerosi fattori che possono risultare dannosi durante lo sviluppo del feto e talvolta non è necessario che sia un farmaco a causare una malformazione.
Un ruolo importante lo svolgono sostanze tossiche come la nicotina, l’alcool o comuni contaminanti ambientali (metalli pesanti come mercurio e cadmio, ma anche residui industriali come i policlorobifenili e le diossine) ingeriti anche inconsapevolmente con il cibo.
Nel caso dei farmaci, sono sicuramente preferibili quelli in commercio da lungo tempo per i quali ci sono molte più informazioni sui loro effetti indesiderati e tossici, inclusi quelli sul feto.
Tra gli anti-epilettici i più sicuri sembrano essere lamotrigina e levetiracetam, mentre tra gli anti-dolorifici sono da preferire paracetamolo, aspirina e ibuprofene.
Un’attenzione particolare andrebbe posta agli integratori, troppo spesso considerati “buoni” in quanto sostanze naturali, ma che andrebbero assunti con molta attenzione e sempre dopo aver consultato il proprio medico o ginecologo.
Sono stati osservati casi di alterazioni del sistema nervoso in figli di madri che bevevano grandi quantità di the, perché le catechine in esso contenute possono interferire con il metabolismo dell’acido folico (come fa anche il metotressato) e causare quindi alterazioni del DNA e malformazioni fetali.
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