Siamo alla fine di giugno e gli articoli scritti da Filippo Drago e da me poco più di 3 mesi fa sembrano scritti un secolo fa. Un Simposio1 sul vaccino anti-SARS-CoV-2 tenutosi la scorsa settimana e durante il quale hanno parlato i principali protagonisti di questa storia affascinante, con un finale ancora aperto, sembra l’occasione giusta per fare il punto della situazione.
Come mai ci sono oltre un centinaio di vaccini diversi in fase di sviluppo?
La scienza dei vaccini ha fatto incredibili passi avanti in questi ultimi anni2. Il sequenziamento del genoma virale è stato fatto entro un mese dall’evidenza dell’epidemia e la caratterizzazione delle proteine più importanti del virus è stata fatta entro due mesi.
Da allora, un gran numero di aziende hanno cominciato a lavorare su vaccini, diversi l’uno dall’altro, suddivisi grossolanamente in 5 gruppi:
- Tipo 1: sono quelli classici, basati sull’utilizzo di una proteina del virus (talvolta leggermente modificata) che viene inoculata nella persona da vaccinare insieme ad una sostanza, denominata adiuvante, che serve a potenziare la risposta del sistema immunitario.
- Tipo 2: a nanoparticelle (utilizzano assemblaggi ordinati di una o più proteine virali).
- Tipo 3: a particelle virali sintetiche (VLP) (involucri di virus privati del loro acido nucleico, in questo caso RNA, quindi incapaci di replicarsi).
- Tipo 4: a virus non patogeni proliferanti, opportunamente modificati e resi capaci di esprimere una delle proteine del SARS-CoV-2.
- Tipo 5: basati sull’utilizzo di un frammento di acido nucleico (in questo caso RNA) che fanno produrre una proteina del virus da parte delle cellule dell’organismo.
Cosa cambia tra i diversi tipi di vaccino nella risposta dell’organismo?
Un’infezione e un vaccino favoriscono la risposta del sistema immunitario. Ma questa risposta può essere diversa sia dal punto di vista quantitativo che qualitativo.
Ad esempio, il vaccino può stimolare la risposta dei linfociti B che producono anticorpi, la risposta di un sottotipo di linfociti T (i linfociti CD8+ chiamati CTL) che uccidono le cellule che esprimono la proteina virale o la risposta di un altro sottotipo di linfociti (i linfociti CD4+.
Inoltre, i linfociti B posso produrre tanti tipi di anticorpi: quelli che inattivano il virus e gli impediscono di infettare le cellule (anticorpi neutralizzanti), quelli che riconoscono le cellule infettate e favoriscono l’uccisione di queste cellule da parte di altri componenti del sistema immunitario (anticorpi con funzione effettrice) o anticorpi che riconoscono il virus ma non gli fanno niente.
I linfociti CD4+ che riconoscono il virus possono iniziare a produrre tipi di citochine (proteine che stimolano la risposta infiammatoria) diverse (ad esempio, le citochine caratteristiche dei Th1 o dei Th2) e, quindi, favorire risposte diverse al virus.
Ovviamente, ciascun vaccino può indurre una risposta dei linfociti B, dei CTL e dei linfociti T CD4+ diversa non solo dal punto di vista qualitativo ma anche quantitativo. Ciascuna risposta può durare qualche settimana, qualche mese o molti anni.
Ma questa abbondanza di ricerche è un problema o un vantaggio?
È sicuramente un vantaggio.
I dati che abbiamo avuto in questi mesi sulla risposta dei pazienti che sono guariti e quelli derivanti dalle sperimentazioni di fase 1 sui vaccini ci dicono che è possibile fare un vaccino anti-SARS-CoV-2 efficace3,4.
E questa è una notizia molto buona perché esistono dei patogeni come quelli responsabili della malaria (protozoi) o dell’AIDS (virus) contro i quali è molto difficile fare un vaccino.
Però, non sappiamo ancora diverse cose che ci aiutino a scegliere il vaccino ideale.
In particolare, per impedire l’infezione da SARS-CoV-2 quale risposta è meglio stimolare? La risposta B, CTL o CD4+? La produzione di anticorpi neutralizzanti o di anticorpi con funzione effettrice? La risposta Th1 o Th2? Inoltre, mentre iniziamo a conoscere l’entità della risposta del sistema immunitario ai diversi vaccini, non sappiamo la durata della risposta.
Solo grazie alle sperimentazioni di fase 3, possibili solo se la pandemia continuerà a flagellare almeno una parte del pianeta, sapremo quali vaccini funzionano e quali non funzionano.
Però, allora, non potremo ancora sapere quali vaccini inducono una risposta duratura (molti anni) e quali invece danno solo una risposta fugace (mesi), e non sapremo ancora se la risposta indotta fornisce un alto o un basso livello di protezione.
C’è però da considerare che ciascuno di noi è diverso dall’altro. Questo non solo dal puto di vista genetico (la genetica modifica anche la risposta del sistema immunitario), ma anche in seguito alla storia di ciascuno di noi, incluse le malattie di cui abbiamo sofferto o i vaccini cha abbiamo fatto.
È dunque possibile che uno di noi risponda meglio ad un vaccino e peggio ad un altro e che, quindi, qualche vaccino funzioni su una fetta più grande di popolazione e altri vaccini su una fetta più piccola.
Ma cosa succede se nel frattempo il virus muta, cioè cambia le sue caratteristiche?
Passando da un essere umano ad un altro i virus possono cambiare lentamente e il SARS-CoV-2 non fa eccezione a questa regola.
Al momento questi cambiamenti (mutazioni) non stanno modificando il decorso clinico della COVID-19 e non stanno interessando le parti del virus ritenute importanti per il suo riconoscimento da parte del sistema immunitario. Quindi, al momento, l’efficacia dei vaccini in sperimentazione non è modificata da queste mutazioni.
Non possiamo però escludere con certezza che, nel tempo, il virus cambi e, ad esempio, dall’America Latina torni in Europa e nell’intero emisfero boreale un virus diverso.
Queste modifiche del virus potrebbero rendere inefficaci uno o più vaccini o, addirittura, determinare che chi si è ammalto di COVID-19 si possa ri-ammalare nuovamente, come succede con l’influenza o i virus responsabili del raffreddore (anch’essi della famiglia dei coronavirus).
Ma allora come accadrà che si scelga un vaccino piuttosto che un altro?
Il rischio di arrivare al punto di dover scegliere il vaccino senza sapere qual sia il migliore c’è ed è ben noto.
Sappiamo bene quanto sia difficile sapere qual è il farmaco migliore per un gruppo di malati, soprattutto quando gli studi clinici sono stati fatti su di una popolazione non esattamente identica a quella per i quali vengono poi utilizzati e se la valutazione degli effetti del farmaco (in questo caso, il vaccino) non è omogenea.
Proprio per questo, la parola d’ordine degli scienziati è di porre particolare attenzione a rendere comparabili gli studi sui diversi tipi di vaccino in esame. Di sicuro, la fretta è nemica di una scelta ponderata.
Sulla sicurezza dei vaccino c’è sempre dibattito: cosa sappiamo della sicurezza dei vaccini in studio per il SARS-CoV-2?
Alla sicurezza del vaccino viene posta una attenzione almeno pari se non superiore a quella sull’attività.
Questo non significa che il vaccino non possa determinare effetti avversi, ma questi sono limitati a possibili piccole irritazioni nel punto dell’inoculo e forse un po’ di rialzo febbrile per qualche giorno.
Sebbene non si possa escludere la possibilità di effetti avversi gravi, normalmente presenti in una percentuale estremamente piccola della popolazione, per le ragioni esaminate sulla diversità tra gli individui, gli studi e la caratterizzazione dei vaccini è tale che questi rischi sono da 100 a 1000 volte inferiori rispetto ai farmaci meglio tollerati (normalmente 1 su 1 milione di soggetti vaccinati o ancora meno).
Quale strategia si usa per conoscere in anticipo il rischio che un vaccino possa causare eventi avversi?
Gli eventi avversi possono essere di due tipi: quelli che si manifestano immediatamente e quelli che compaiono dopo un po’ di tempo (diversi giorni o anche mesi dopo l’inoculo).
Normalmente i tempi di sviluppo dei vaccini sono estremamente lunghi (anche decenni per i più complessi) e permettono di identificare chiaramente sia gli eventi avversi immediati sia quelli che possono comparire a grande distanza di tempo.
È evidente che la corsa al vaccino anti-SARS-CoV-2 permetta di prendere coscienza dei primi ma conceda meno tempo per valutare con attenzione gli eventi avversi che potrebbero comparire a grande distanza di tempo.
In genere, l’esperienza maturata sui modelli animali e sui vaccini anti-SARS-CoV-1 (MERS in particolare) è certamente un patrimonio prezioso per evitare effetti avversi gravi, che, comunque, non possono essere esclusi in assoluto.
D’altra parte, in un caso come quello dell’attuale pandemia, occorre bilanciare il rigore con la necessità di avere un vaccino il prima possibile, per salvare molte vite.
Per valutare bene quali siano i pro e i contro dovuti all’accorciamentro del processo di sperimentazione, è da considerare che lo stesso SARS-CoV-2 con la COVID-19 non solo può uccidere ma può comportare menomazioni permanenti (lesioni polmonari, ad esempio) in chi sopravvive. Il vaccino può proteggere anche dall’eventuale sviluppo di queste lesioni permanenti.
Certi vaccini (ad esempio, quelli basati su proteine + adiuvanti) sono molto più sperimentati che i nuovi vaccini (ad esempio, quelli basati su RNA) e, quindi, più sicuri, almeno in linea di principio. D’altra parte, i vaccini basati sull’RNA possono essere prodotti molto più velocemente.
I problemi pratici: velocità di produzione e scelta della popolazione da vaccinare
Una volta che lo studio su un vaccino avrà dato esito positivo, occorrerà produrlo su larga scala per produrre centinaia di milioni di dosi.
I vaccini basati sull’inoculo di RNA (Tipo 5) possono essere prodotti molto più velocemente dei vaccini degli altri 4 tipi 4. Dunque, anche in questo caso occorrerà scegliere tra i diversi vaccini in corso di sviluppo, bilanciando le 3 variabili: sicurezza, efficacia e velocità di produzione 5.
Infine, occorrerà scegliere chi vaccinare prima, man mano che le dosi di vaccino si renderanno disponibili. Mentre sarà ovvia la scelta di vaccinare il personale medico e paramedico, altre scelte potrebbero essere meno ovvie.
Ad esempio, scegliere di vaccinare gli anziani o gli anziani molto anziani potrebbe essere controproducente perché è noto che gli anziani hanno una tendenza a rispondere meno bene ai vaccini (e, in questo momento, i vaccini anti-SARS-CoV-2 sono sperimentati solo sui giovani e sugli adulti).
In conclusione, bisogna essere consapevoli che scegliere quale sarà il vaccino migliore e quale sarà la popolazione da trattare richiede di valutare un gran numero di variabili ed un’attenta riflessione che solo il lavoro degli scienziati impegnati in questo sforzo ci saprà dare.
Riferimenti bibliografici e sitografici
3 https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31208-3/fulltext
