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Newsletter N°50 del 8 novembre 2018

  • N° 1 - Gut microbiome influences efficacy of PD-1-based immunotherapy against epithelial tumors.

    Autori

    Routy B, Le Chatelier E, Derosa L, Duong CPM, Alou MT, Daillère R,Fluckiger A, Messaoudene M, Rauber C, Roberti MP, Fidelle M, Flament C, Poirier-Colame V, Opolon P, Klein C, Iribarren K, Mondragón L, Jacquelot N, Qu B, Ferrere G, Clémenson C, Mezquita L, Masip JR, Naltet C, Brosseau S, Kaderbhai C, Richard C,Rizvi H, Levenez F, Galleron N, Quinquis B, Pons N, Ryffel B, Minard-Colin V, Gonin P, Soria JC, Deutsch E, Loriot Y, Ghiringhelli F, Zalcman G, Goldwasser F,  Escudier B, Hellmann MD, Eggermont A, Raoult D, Albiges L, Kroemer G, Zitvogel L.

     

    Nome rivista

    Science

     

    Anno - Volume

    2018 - 359

     

    Pubmed ID/DOI

    doi: 10.1126/science.aan3706.

     

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    Valutazione dell’articolo

    Da leggere

     

    Riassunto dei principali risultati descritti nel lavoro

    L’immunoterapia ha ottenuto grandi successi contro diversi tumori ematologici e solidi. La somministrazione di inibitori dei checkpoint immunitari (ICIs) scatena una risposta mediata dai linfociti T contro il tumore. Alcuni dei più utilizzati ICIs sono anticorpi monoclonali contro la proteina programmed cell death protein 1 (PD-1) e il suo ligando PD-L1. Questi anticorpi sono molto efficaci contro il melanoma avanzato, il cancro al polmone e il carcinoma del rene. In questo lavoro gli Autori esaminano invece pazienti resistenti ai ICIs, individuando nel microbiota intestinale una delle cause principali. Infatti, una anormale composizione del microbiota e l’utilizzo di antibiotici sembrano inibire gli effetti benefici dei ICIs nei pazienti con cancro avanzato. Gli Autori dimostrano come il trapianto di microbiota fecale (FMT) da pazienti con cancro che rispondono ai ICIs in topi germ-free, o trattati con antibiotici, migliora gli effetti antitumorali del blocco di PD-1, mentre ciò non accade con FMT da pazienti non rispondenti. Ci sono inoltre correlazioni tra la risposta clinica ai ICIs e la relativa abbondanza di Akkarmansia muciniphila, tanto che la somministrazione orale di A. muciniphila dopo FTM da pazienti non rispondenti ristabilisce l’efficacia della terapia anti- PD-1, incrementando il reclutamento dei linfociti T a livello tumorale.

     

    Opinione

    Questo lavoro dimostra come la composizione batterica del microbiota intestinale sia fondamentale per la risposta a trattamenti anti-neoplastici, come l’inibizione dei più cruciali checkpoint immunitari. La risposta interindividuale, molto spesso così differente, può quindi dipendere anche dal microbiota, influenzato dal tipo di alimentazione e dall’assunzione di altri farmaci che potrebbero comprometterne la composizione. Gli autori individuano in A. muciniphila, uno dei batteri più abbondanti del microbiota dell’ileo, il principale responsabile mediatore della risposta agli ICIs, anche se il meccanismo attraverso cui questo avviene non è ancora del tutto chiaro. In conclusione, le evidenze dimostrate dagli Autori in questo lavoro suggeriscono che la manipolazione dell’ecosistema intestinale per eludere la resistenza ai ICIs in pazienti con cancro avanzato può essere realizzabile e funzionale.

  • N° 2 - What Acute Stress Protocols Can Tell Us About PTSD and Stress-Related Neuropsychiatric Disorders

    Autori

    Musazzi L, Tornese P, Sala N, Popoli M

     

    Nome rivista

    Front Pharmacol.

     

    Anno –Volume

    2018 - 12

     

    Pubmed ID/DOI

    PMID:30050444; doi: 10.3389/fphar.2018.00758.

     

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    Valutazione dell’articolo: Consigliato

     

    Riassunto dei principali risultati descritti nel lavoro

    Il Disturbo post-traumatico da stress (PTSD), è una malattia mentale cronica e debilitante molto diffusa nella popolazione, che non presenta cure efficaci. Il PTSD è spesso innescato da una singola esperienza traumatica, suggerendo come gli eventi stressanti abbiano un ruolo primario nella patogenesi del disturbo, insieme ad altri fattori, tuttavia, gli aspetti fisiopatologici sono ancora poco conosciuti. Un importante cambiamento nell’approccio di studio pre-clinico dei disturbi neuropsichiatrici si è verificato con l’avvento dell’ipotesi di neuro-plasticità e dei cambiamenti strutturali e funzionali a carico dei circuiti cerebrali, rispetto alla classica teoria monoamminergica. In questo articolo si propone di utilizzare una versione rivisitata di un protocollo semplice e validato di footshock stress per esplorare i differenti percorsi nella risposta individuale allo stress acuto. I risultati mostrati indicano come utilizzando questo nuovo quadro concettuale si rende possibile l’identificazione di determinate sottopopolazioni definibili resilienti, rispetto ad altre chiaramente vulnerabili, nei confronti di eventi di stress acuto. Questa suddivisione, difficilmente identificabile con altri protocolli, apre inoltre la strada verso possibili nuovi approcci terapeutici di intervento rapido per contrastare le risposte disadattative allo stress. Tra i vari farmaci innovativi e molto promettenti proposti si evidenziano le potenzialità della ketamina, la quale, somministrata a dosi sub-anestetiche, in una finestra terapeutica temporale adeguata, potrebbe essere in grado di bloccare, almeno in parte, le alterazioni funzionali plastiche evidenziate nel modello di stress.

     

    Opinione

    Sono diverse le evidenze sperimentali precedentemente pubblicate dallo stesso gruppo di ricerca del Prof. Popoli, insieme ad altri collaboratori, che dimostrato, come eventi di stress acuto o subacuto siano in grado di indurre non solo cambiamenti rapidi e permanenti a carico delle funzioni sinaptiche glutammatergiche, ma anche alterazioni della neuro architettura e del comportamento, in modelli animali di stress. Questo recente articolo pone tuttavia un nuovo tassello in quello che rappresenta il complesso puzzle dei disturbi mentali, con particolare riferimento al PTSD. Si evidenzia infatti come sia importante da una parte arrivare ad individuare tempestivamente la finestra temporale all’interno della quale intervenire per bloccare gli eventi di neuro-plasticità maladattativa allo stress acuto; allo stesso tempo si dimostra chiaramente la presenza di diverse popolazioni di individui che rispondono in maniera differente (resiliente o vulnerabile) ad un evento di stress acuto. Grazie alla validazione del modello sperimentale proposto nell’articolo si potrà studiare con più attenzione quelle che sono le risposte individuali allo stress e quindi le differenti necessità di interventi terapeutici a seconda delle esigenze. L’utilizzo infine della Ketamina come farmaco di primo intervento per contrastare il PTSD è una ulteriore proposta di sfida affascinante nella ricerca di nuovi efficaci farmaci che contrastano i disordini mentali cronici come il PTSD.

  • N° 3 - Activation of AMPK by metformin improves withdrawal signs precipitated by nicotine withdrawal

    Autori

    Brynildsen JK, Lee BG, Perron IJ, Jin S, Kim SF, Blendy JA

     

    Nome rivista

    Proc Natl Acad Sci USA

     

    Anno

    2018

     

    Volume

    115

     

    Pubmed ID/DOI

    doi: 10.1073/pnas.1707047115

     

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    Valutazione dell’articolo

    Consigliato

     

    Riassunto dei principali risultati descritti nel lavoro

    Studi in letteratura hanno dimostrato l’efficacia preclinica della metformina nel ridurre il comportamento anxiety-like causato dall’astinenza da nicotina. Nel presente studio gli Autori hanno studiato l’impatto dell’attivazione, tramite metformina, della AMP-activated protein kinase (AMPK), sugli effetti comportamentali e cognitivi dell’astinenza da nicotina in un modello sperimentale. Ai topi è stata somministrata nicotina per 2 settimane tramite con minipompe osmotiche; le risposte comportamentali dovute all’astinenza da nicotina sono state valutate 24-48 ore dopo la rimozione delle minipompe. La somministrazione cronica di metformina nel periodo precedente la sospensione della nicotina ha ridotto in misura significativa i comportamenti anxiety-like causati dall’astinenza da nicotina, ad un dosaggio che non ha modificato peso corporeo, consumo di cibo o livelli glicemici. Gli Autori hanno inoltre dimostrato che la metformina riduce i sintomi dell’astinenza da nicotina attraverso un meccanismo dipendente dalla presenza di subunità AMPKalpha nell’ippocampo. Precedenti studi hanno dimostrato, sia nell’uomo che in modelli animali, che l’ippocampo gioca un ruolo importante negli effetti ansiolitici della nicotina e negli effetti negativi dell’astinenza. In conclusione, il presente studio mostra che la modulazione del pathway dell’AMPK ha un effetto diretto sui sintomi da astinenza da nicotina e suggerisce l’attivazione centrale dell’AMPK come un possibile target terapeutico per la cessazione del fumo di sigaretta.

     

    Opinione

    Il fumo di sigaretta è una delle più frequenti cause di morte prevenibili; tuttavia, la percentuale di astinenza dal fumo rimane bassa con gli attuali presidi terapeutici.

    Il pathway AMPK viene attivato dalla somministrazione cronica di nicotina, ma viene inibito a seguito della sospensione di nicotina. I dati del presente studio mostrano come l’aumento farmacologico dei livelli di AMPK sia in grado di ridurre i sintomi di astinenza da nicotina. In particolare, l’attivazione dell’AMPK tramite metformina potrebbe rappresentare un nuovo presidio terapeutico per il trattamento della dipendenza da nicotina. La metformina, infatti, non solo è risultata efficace nel ridurre i sintomi di astinenza, ma ha un profilo di sicurezza ben definito, in quanto già utilizzato per il trattamento del diabete.

  • N° 4 - Generation of a PAX6 knockout glioblastoma cell line with changes in cell cycle distribution and sensitivity to oxidative stress

    Autori

    Hegge B, Sjøttem E, Mikkola I

     

    Nome rivista

    BMC Cancer

     

    Anno

    2018

     

    Pubmed ID/DOI

    PUBMED ID 29716531 doi: 10.1186/s12885-018-4394-6

     

    Valutazione dell’articolo

    Da leggere

     

    Riassunto dei principali risultati descritti nel lavoro

    Lo studio ha indagato il ruolo del fattore di trascrizione PAX6 nel decorso patologico del glioblastoma (GBM). PAX6 è espresso in molte linee cellulari e nel GBM presenta un’attività oncosoppressiva, pertanto l’espressione di PAX6 è inversamente proporzionale alla malignità del glioma. Nel presente studio gli autori hanno impiegato la tecnologia CRISP/Cas9 al fine di ottenere una linea cellulare di GBM U251 knockout per PAX6. I risultati ottenuti mostrano che la delezione di PAX6 determina un aumento della proliferazione e migrazione cellulare, nonché della capacità clonogenica. Altrettanto interessante è osservare come la delezione in oggetto comporti uno spostamento del ciclo cellulare verso la proliferazione e come le cellule tumorali acquisiscano una maggiore resistenza allo stress ossidativo, e di conseguenza, al trattamento chemioterapico.

     

    Opinione

    Il lavoro in oggetto pone l’attenzione sul ruolo molecolare e i meccanismi in cui è coinvolto PAX6 nei confronti della progressione tumorale del GBM. Sebbene si tratti di uno studio preliminare in vitro, i risultati ottenuti pongono un interessante quesito a proposito dello sviluppo di nuove strategie terapeutiche che prendano in considerazione il ruolo di PAX6 nello sviluppo patologico del GBM.

  • N° 5 - Cannabidiol modulates serotonergic transmission and reverses both allodynia and anxiety-like behavior in a model of neuropathic pain

    Autori

    De Gregorio D, McLaughlin RJ, Posa L, Ochoa-Sanchez R, Enns J, Lopez-Canul M, Aboud M, Maione S, Comai S, Gobbi G.

     

    Nome rivista

    Pain

     

    Anno

    2018

     

    Volume

     

    Pubmed ID/DOI

    doi: 10.1097/j.pain.0000000000001386.

     

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    Valutazione dell’articolo

    Da leggere

     

    Riassunto dei principali risultati descritti nel lavoro

    Gli Autori hanno dimostrato l’efficacia del cannabidiolo (CBD), un fitocannabinoide presente nella Cannabis Sativa L., nel trattamento delle componenti nocicettive e ansiolitiche associate ad un modello preclinico di mononeuropatia periferica nel ratto. Lo studio è interessante in quanto si utilizzano dosi molto basse di CBD (5 mg/kg), non esplorate ancora in letteratura. L’effetto analgesico e ansiolitico si verificava soltanto in trattamento subcronico a partire dal settimo giorno post-trattamento. L’effetto antiallodinico del CBD veniva antagonizzato da bloccanti dei recettori TRPV1 (recettori attivati dalla capsaicina, molecola contenuta nel peperoncino) e da antagonisti dei recettori della serotonina 5-HT1A. L’effetto ansiolitico invece veniva antagonizzato solo da bloccanti dei recettori 5-HT1A. Lo studio pone le basi per un possibile meccanismo attraverso cui il CBD esplica i suoi effetti farmacologici. L’importanza di questo studio è la sua traslazionalità nell’umano in cui il CBD è già stato approvato per il trattamento di alcune forme di epilessia farmaco-resistente.

     

    Opinione

    Lo studio proposto dal gruppo di ricerca coordinato dalla Prof.ssa Gabriella Gobbi, presso l’Università McGill di Montreal, è di rilevante importanza al fine della comprensione dei complessi meccanismi alla base del dolore cronico di tipo neuropatico. In particolare, il CBD rappresenta un valido approccio farmacologico per il trattamento delle comorbidità spesso associate al dolore neuropatico come l’ansia.

  • N° 6 - Xantine oxidase is hyper-active in Duchenne musclular dystrophy

    Autori

    Angus L, McCourt PM, Karachunki P, Lowe DA, Ervasti JM

     

    Nome rivista

    Free Radical Biology and Medicine

     

    Anno

    2018

     

    Volume

    129

     

    Pubmed ID/DOI

    10.1093/hmg/ddx414.

     

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    Da leggere

     

    Riassunto dei principali risultati descritti nel lavoro

    E’ noto che la produzione delle specie reattive dell’ossigeno (ROS) è coinvolta nella fisiopatologia della distrofia muscolare (MD), malattia della muscolatura scheletrica caratterizzata, tra l’altro, da ischemia ed alterata omeostasi del calcio. L’enzima xantina ossidasi (XO) costituisce una delle principali fonti di ioni superossido, ed una condizione ischemica, quale quella che si verifica nella MD, ne favorisce l’attività. Pertanto lo scopo di questo lavoro è stato quello di valutare il contributo della XO nell’istaurarsi dello stress ossidativo sia in pazienti con Duchenne MD che in due modelli murini della patologia. L’attività della XO, valutata attraverso il dosaggio urinario di isoxantopteridina, risultava più alta in pazienti con DMD, a riposo e dopo 6 minuti di cammino, rispetto a soggetti sani. L’aumentato stress ossidativo presente nei pazienti con DMD era confermato dalla presenza di più alti livelli urinari di orto-tirosina (anch’esso marker di stress ossidativo) rispetto a soggetti sani. Tale risultato era confermato nei topi mdx (modello murino di DMD), e nei topi KO per beta-sarcoglicani (modello murino della distrofia dei cingoli). Il trattamento dei mdx con l’allopurinolo, inibitore di XO, riportava i markers a valori misurati nei topi wild type confermando il coinvolgimento di XO nel danno ossidativo presente nei topi distrofici. Infine, in topi mdx over-esprimenti distrofine ed utrofina, i valori dei marker risultavano paragonabili a quelli misurati nei topi wild type.

     

    Opinione

    Questo interessante studio evidenzia la relazione tra l’alterata attività della XO e lo stress ossidativo associato alla distrofia muscolare. E’ noto che una condizione ischemica, quale quella che si verifica nei pazienti affetti da MD, favorisce l’equilibrio XDH/XO a favore di quest’ultima, con conseguente aumento di ROS. La cosa interessante è che non solo l’allopurinolo è in grado di limitare lo stresso ossidativo nella distrofia, ma che in animali distrofici ingegnerizzati, in cui i geni mutati sono stati rimpiazzati, i marker di stress ossidativo rientrano nei valori normali. Ciò dimostra in modo convincente un legame tra la distrofina e l’attività di XO.

  • N° 7 - Estrogen Inhibits LDL (Low-Density Lipoprotein) Transcytosis by Human Coronary Artery Endothelial Cells via GPER (G-Protein–Coupled Estrogen Receptor) and SR-BI (Scavenger Receptor Class B Type 1)

    Autori

    Ghaffari S, Naderi Nabi S, Sugiyama S, Lee WL

     

    Nome rivista

    Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology

     

    Anno

    2018

     

    Volume

    38

     

    Pubmed ID/DOI

    DOI: 10.1161/ATVBAHA.118.310792

     

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    Valutazione dell’articolo

    Consigliato

     

    Riassunto dei principali risultati descritti nel lavoro

    Scopo del presente lavoro è stato quello di indagare se gli estrogeni siano coinvolti nella regolazione della transcitosi delle LDL attraverso l’endotelio dei vasi. Gli autori hanno valutato la transcitosi delle LDL in cellule endoteliali coronariche isolate da donatori della stessa età ma di sesso diverso, osservando una maggiore transcitosi nelle cellule provenienti da donatori di sesso maschile. Quando le cellule sono state pretrattate con estrogeni si è osservata una riduzione di circa il 50% di transcitosi nelle cellule di donatori maschi, mentre non si è osservato un effetto additivo nelle cellule di donatrici donne. Per capire come gli estrogeni siano in grado di modulare la transcitosi delle LDL, gli autori hanno analizzato il possibile ruolo di tre proteine coinvolte in tale processo: SR-BI, ALK1 e caveolin-1. Concentrazioni fisiologiche di estrogeni riducono l’espressione genica e proteica di SR-BI in modo dose-dipendente, mentre non modulano l’espressione di ALK1 e caveolin-1. Gli autori dimostrano che SR-BI è il principale mediatore di questo processo nelle cellule endoteliali, al contrario nelle cellule epatiche l’espressione di questo recettore non viene modulata dagli estrogeni. Infine dimostrano che l’effetto degli estrogeni nel ridurre l’espressione di SR-BI è modulato dal recettore GPER, mentre ERalpha and ERbeta non sono coinvolti.

     

    Opinione

    Le donne in premenopausa sono relativamente protette dall’aterosclerosi rispetto agli uomini di pari età, mentre il rischio cardiovascolare diventa invece simile nelle donne in postmenopausa. Nelle donne in postmenopausa i livelli di estrogeni si riducono e questa differenza correla con l’aumentato rischio cardiovascolare. I meccanismi alla base degli effetti ateroprotettivi degli estrogeni sono però ancora poco conosciuti. Il passaggio delle LDL dal circolo all’endotelio dei vasi, che avviene prevalentemente tramite transcitosi, e il loro conseguente accumulo sono dei processi cruciali nelle fasi iniziali dell’aterosclerosi. Gli autori di questo lavoro forniscono delle chiare evidenze di come gli estrogeni siano in grado di modulare la transcitosi delle LDL nelle cellule endoteliali. In aggiunta a quanto già descritto sugli effetti degli estrogeni sui livelli di lipidi circolanti e sull’ossidazione delle LDL, questo lavoro fornisce un ulteriore meccanismo che contribuisce a spiegare la relativa protezione dall’aterosclerosi nelle donne in premenopausa.