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Newsletter N°51 del 6 dicembre 2018

  • N° 1 - iPSC-Based Compound Screening and In Vitro Trials Identify a Synergistic Anti-amyloid beta Combination for Alzheimer's Disease

    Autori

    Kondo T, Imamura K, Funayama M, Tsukita K, Miyake M, Ohta A, Woltjen K, Nakagawa M, Asada T, Arai T, Kawakatsu S, Izumi Y, Kaji R, Iwata N, Inoue H.

     

    Nome rivista

    Cell Rep

     

    Anno

    2017

     

    Volume

    21

     

    Pubmed ID/DOI

    doi: 10.1016/j.celrep.2017.10.109.

     

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    Riassunto dei principali risultati descritti nel lavoro

    In questo articolo, Kondo e colleghi descrivono lo sviluppo di un sistema di screening di nuove molecole per la terapia della malattia di Alzheimer basato sull'utilizzo di neuroni ottenuti da cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC). Gli autori utilizzano una tecnologia di conversione diretta per differenziare le iPSC umane a neuroni corticali e misurano i livelli di beta-amiloide, elemento chiave della malattia di Alzheimer. Per un primo screening di 1258 molecole di una library utilizzano cellule di pazienti con mutazione associate alla forma familiare della malattia. Proseguono lo studio conducendo un'analisi di fingerprinting per selezionare 6 lead compounds che mostrano una riduzione dose-dipendente di amiloide. Approfondiscono gli studi di una molecola selezionata che è la bromocriptina per identificare quale parte della struttura è responsabile dell'effetto su amiloide. Infine, gli autori valutano l'effetto sinergico di 3 molecole sui livelli di amiloide sia in neuroni differenziati da iPSC ottenute da pazienti con malattia di Alzheimer familiare che sporadica.

     

    Opinione

    Questo studio riporta lo sviluppo di un sistema di screening che sfrutta neuroni umani per valutare l'effetto di diverse molecole sui livelli di amiloide. Il vantaggio principale è l'utilizzo di cellule umane che permettono di valutare la responsività umana alle molecole in sviluppo. Inoltre, è possibile condurre lo screening di diverse molecole e di analizzare l'effetto di cocktail di potenziali farmaci. Infine, la metodica sviluppata che permette un rapido differenziamento a neuroni consente l'analisi di diversi pazienti, consentendo di valutare la variabilità individuale nella risposta.

  • N° 2 - Macrophages orchestrate breast cancer early dissemination and metastasis

    Autori

    Linde N, Casanova-Acebes M, Sosa MS, Mortha A, Rahman A, Farias E, Harper K, Tardio E, Reyes Torres I, Jones J, Condeelis J, Merad M, Aguirre-Ghiso JA

     

    Nome rivista

    Nature Communications

     

    Anno

    2018

     

    Volume

    9

     

    Pubmed ID/DOI

    PMID: 29295986

    DOI: 10.1038/s41467-017-02481-5

     

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    Riassunto dei principali risultati descritti nel lavoro

    In questo lavoro Nina Linde et al. descrivono un nuovo meccanismo che regola la diffusione metastatica di cellule neoplastiche di carcinoma mammario. Attraverso l’utilizzo di biopsie di carcinomi mammari e modelli sperimentali in vivo, gli autori hanno identificato una sottopopolazione di cellule macrofagiche (esprimenti CD206 e Tie2) che si dirige verso la massa tumorale attratta dalla chemochina CCL2 prodotta dalle cellule neoplastiche. Una volta trovati in prossimita` delle lesioni neoplastiche, i macrofagi up-regolano il proto-oncogene Wnt-1 che induce la down-regolazione di E-caderina nelle cellule tumorali. Questo comporta l’innesco di un processo noto come transizione epitelio-mesenchimale, un cambiamento morfologico a cui va incontro una cellula tumorale quando abbandona lo strato epiteliale per diventare una cellula mesenchimale capace di migrare ed invadere nuovi tessuti. A conferma di ciò, topi con tumore, in cui vengono depletati sin dai primi stadi del processo di cancerogenesi i macrofagi, non hanno dei miglioramenti al livello di progressione del tumore primario, ma hanno una significativa inibizione della formazione di metastasi rispetto ai topi controllo.

     

    Opinione

    In questo studio si discute come una componente dell’immunità innata viene “riprogrammata” quando interferisce con il micro-ambiente tumorale. La chemochina CCL2, prodotta dal tumore, attrae i macrofagi nel tumore i quali, anzichè combattere e fagocitare le cellule neoplastiche, producono altri segnali che aiutano le cellule neoplastiche ad abbandonare il tumore primario e creare metastasi in altri tessuti. Capire quali sono le molecole chiave ed i meccanismi che fanno diventare i macrofagi “alleati” del tumore è di fondamentale importanza per la produzione di farmaci che possono costituire nuove strategie per future cure antitumorali.

  • N° 3 - Stress Signaling JNK2 Crosstalk With CaMKII Underlies Enhanced Atrial Arrhythmogenesis

    Autori

    Yan J, Zhao W, Thomson JK, Gao X, DeMarco DM, Carrillo E, Chen B, Wu X, Ginsburg KS, Bakhos M, Bers DM, Anderson ME, Song L-S, Fill M, Ai X

     

    Nome rivista

    Circulation Research

     

    Anno

    2018

     

    Volume

    122

     

    Pubmed ID/DOI

    DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.117.312536

     

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    Riassunto dei principali risultati descritti nel lavoro

    Lo studio indaga il legame esistente tra invecchiamento fisiologico e fibrillazione atriale, la più comune aritmia nell’anziano. A tale scopo gli autori esplorano le modificazioni e le relazioni esistenti tra specifici bersagli molecolari coinvolti nella risposta tissutale allo stress, JNK (chinasi c-Jun N-terminal), e i fattori che regolano le dinamiche dello ione calcio nel miocita atriale. Durante l’invecchiamento, nel topo viene rilevato un aumento della fosforilazione di JNK2 atriale, associato a maggiore suscettibilità a sviluppo di fibrillazione atriale e incremento dell’accumulo e rilascio di calcio dal reticolo sarcoplasmatico. I fenomeni sono mimati dalla stimolazione o dalla sovra-espressione di JNK2; sono invece prevenuti dalla somministrazione di inibitori o dall’ablazione genica di JNK2. Se stimolato, JNK2 attiva i recettori alla rianodina, in maniera dipendente dall’attività di CaMKII (Calcium/calmodulin dependent protein kinase II). Quest’ultima appare iper-fosforilata (attivata) anche nell’atrio umano dell’anziano e nel coniglio, mentre viene normalizzata nel topo anziano in cui JNK2 è ablata o inibita. Nei topi giovani over-esprimenti AC3-I, un inibitore di CaMKII, la stimolazione di JNK non incrementa la vulnerabilità a sviluppare fibrillazione atriale, né determina alterazioni di calcio intracellulare osservate nei controlli.

      

    Opinione

    Nonostante la relazione tra invecchiamento e suscettibilità a fibrillazione atriale sia una conoscenza consolidata, il legame meccanicistico del fenomeno rimane ad oggi poco esplorato. Il lavoro identifica per la prima volta il ruolo centrale della proteina JNK2 nel rimodellamento elettrico legato all’invecchiamento e alla maggiore propensione a sviluppare fibrillazione atriale. Restano da esplorare le cause che stimolano l’iper-attivazione di JNK2 atriale durante l’invecchiamento e se è possibile modulare l’asse regolatorio che coinvolge JNK2, aprendo la possibilità a nuove strategie farmacologiche della fibrillazione atriale.

  • N° 4 - CaV2.2 Gates Calcium-Independent but Voltage-Dependent Secretion in Mammalian Sensory Neurons

    Autori

    Chai Z, Wang C, Huang R, Wang Y, Zhang X, Wu Q, Wang Y, Wu X, Zheng L, Zhang C, Guo W, Xiong W, Ding J, Zhu F, Zhou Z

     

    Nome rivista

    Neuron

     

    Anno

    2017

     

    Volume

    96

     

    Pubmed ID/DOI

    PMID:29198756

    DOI:10.1016/j.neuron.2017.10.028

     

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    Riassunto dei principali risultati descritti nel lavoro

    Gli autori descrivono per la prima volta un meccanismo di release vescicolare che avviene prettamente a livello somatico nei neuroni dei gangli delle radici dorsali (dorsal root ganglia: DRG). Tale meccanismo, come quello sinaptico, è voltaggio-dipendente poiché attivato dal potenziale d’azione ma, a differenza di esso, risulta calcio-indipendente. In particolare, lo studio dimostra che la depolarizzazione indotta dal potenziale d’azione nel soma attiverebbe il complesso SNARE e quindi la fusione delle vescicole con la membrana, inducendo l’esocitosi delle vescicole. Gli autori descrivono inoltre il neurotrasmettitore presente all’interno delle vescicole stesse rilasciate con tale meccanismo, che risulta essere l’ATP, come dimostrato dalla tecnica della luciferina-luciferasi.

     

    Opinione

    Lo studio è condotto in maniera approfondita e fornisce, fra l’altro, una dettagliata descrizione delle varie correnti presenti nei neuroni dei DRG e della loro modulazione durante il periodo in coltura. Le numerose tecniche impiegate confermano l’ipotesi degli autori, che per la prima volta mettono in evidenza un rilascio di neurotrasmettitore non solo in sede extrasinaptica, ma che non dipende dall’aumento di calcio intracellulare. Tale meccanismo può essere rilevante in condizioni di attivazione “patologica” di questi neuroni, come descritto ad esempio durante il dolore neuropatico, stato in cui tali cellule presentano un aumentato numero di potenziali d’azione.

  • N° 5 - Acetyl-L-carnitina deficiency in patients with major depressive disorder

    Autori

    Nasca C, Bigio B, Lee FS, Young SP, Kautz MM, Albright A, Beasley J, Millington DS, Mathè AA, Kocsis JH, Murrough JW, McEwen BS

     

    Nome rivista

    Proceedings of the National Academy of Sciences

     

    Anno

    2018

     

    Volume

    115

     

    Pubmed ID/DOI

    doi: 10.1073/pnas.1801609115

     

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    Riassunto dei principali risultati descritti nel lavoro

    Uno dei principali problemi che si devono affrontare durante la gestione di un paziente depresso, sia in fase di diagnosi sia di trattamento e la mancanza di un biomarcatore periferico.

    In questo studio viene valutato il coinvolgimento dell’acetil-L-carnitina (LAC) sia nello sviluppo della patologia che nella risposta al trattamento farmacologico.

    In particolare, gli autori hanno analizzato i livelli di acetil-L-carnitina nel plasma di soggetti affetti da depressione di diversa gravità rispetto a soggetti controllo.

    I risultati ottenuti dimostrano che esiste una correlazione inversa tra livelli di LAC e gravità della patologia, con livelli minori nei soggetti affetti da malattia severa. Inoltre, una simile associazione è stata riscontrata nei pazienti che non hanno risposto al trattamento (la cosiddetta depressione resistente) e che hanno subito maltrattamenti durante le fasi precoci della vita.

     

    Opinione

    Questo studio è molto interessante in quanto supporta il potenziale ruolo di LAC come biomarker che insieme alle caratteristiche cliniche può fornire preziose indicazioni riguardo la diagnosi e l’identificazione dell’endofenotipo del soggetto depresso. Inoltre, potrebbe rappresentare un potenziale e innovativo target per la progettazione di nuovi, più efficaci e più mirati approcci terapeutici.

  • N° 6 - Metformin ameliorates the progression of atherosclerosis via suppressing macrophage infiltration and inflammatory responses in rabbits

    Autori

    Yang Q, Yuan H, Chen M, Qu J, Wang H, Yu B, Chen J, Sun S, Tang X, Ren W.

     

    Nome rivista

    Life Science

     

    Anno

    2018

     

    Volume

    198

     

    Pubmed ID/DOI

    PMID: 29452166/ DOI: 10.1016/j.lfs.2018.02.017

     

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    Riassunto dei principali risultati descritti nel lavoro

    In questo studio è stata valutata la capacità di metformina di inibire la progressione del fenomeno aterosclerotico in un modello di coniglio.

    Gli animali sono stati suddivisi in tre diversi gruppi: gruppo di controllo alimentato con dieta standard, e due gruppi sperimentali entrambi alimentati con dieta aterogenica dei quali uno ha ricevuto placebo e l’altro trattamento farmacologico con Metformina. Il trattamento prevedeva somministrazione giornaliera, via gavaggio, per 10 settimane. Al termine del trattamento sono stati misurati i lipidi plasmatici e i livelli di citochine infiammatorie Parallelamente uno studio in vitro su cellule endoteliali umane di vena ombelicale (HUVEC) è stato portato avanti trattando le cellule con metformina e misurando l’adesione dei monociti e l’espressione di molecole di adesione.

    I risultati ottenuti hanno mostrato che, a parità di dieta aterogenica, rispetto al placebo, metformina è stata in grado di ridurre i livelli di citochine infiammatorie non alterando i livelli di lipidi plasmatici ma riducendo significativamente l’area delle lesioni aterosclerotiche e il contenuto in macrofagi. Inoltre, i livelli di espressione di molecole di adesione nell’aorta di animali trattati con metformina sono risultati significativamente inferiori a quelli di animali che hanno ricevuto il placebo. Nel modello cellulare in vitro, il trattamento con metformina ha indotto una riduzione dell’adesione dei monociti e dell’espressione di molecole di adesione. Infine, metformina è risultata efficace anche nel ridurre la differenziazione e la risposta infiammatoria dei macrofagi nell’animale.

     

    Opinione

    Metformina, nasce come farmaco antidiabetico orale con meccanismo d’azione non ancora pienamente compreso. Negli ultimi anni diversi gruppi di ricerca hanno focalizzato la propria attenzione sullo studio dei suoi numerosi effetti che prescindono dall’azione anti-diabetica e sull’individuazione di nuovi potenziali target che giustifichino alcuni suoi effetti osservati ma non ancora ben giustificati. Lo studio di Yang et al., si colloca in quest’ottica, suggerendo che metformina possa impedire la formazione della placca aterosclerotica attraverso l’inibizione della infiltrazione macrofagica, della inibizione dell’espressione di molecole di adesione a livello dei vasi e della riduzione della risposta infiammatoria vascolare più in generale.

  • N° 7 - Role of α7nAChR-NMDAR in sevoflurane-induced memory deficits in the developing rat hippocampus

    Autori

    Tang X, Li Y, Ao J, Ding L, Liu Y, Yuan Y, Wang Z, Wang G

     

    Nome rivista

    PLoS One

     

    Anno

    2018

     

    Volume

    13

     

    Pubmed ID/DOI

    29401517/10.1371/journal.pone.0192498

     

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    Riassunto dei principali risultati descritti nel lavoro

    Il lavoro di Tang e colleghi analizza attraverso diverse tecniche l’effetto dell’esposizione a sevofluorano in un particolare (7 giorno) momento della fase neonatale del ratto. Quando analizzati all’età di due mesi, i ratti che hanno avuto esposizione neonatale all’anestetico volatile mostrano deficit comportamentali e riduzione della densità delle spine dendritiche ippocampali oltre che alterazioni dell’espressione di target recettoriali. In particolare, i ricercatori focalizzano la loro attenzione sul ben noto cross talk recettoriale che vede coinvolti i recettori nicotinici α7 e recettori NMDA contenenti la subunità NR2B. Sevofluorano riduce l’espressione dei recettori nicotinici omomerici e altera l’espressione in membrana dei recettori NMDA inducendo un aumento della quota citosolica. Il trafficking delle subunità NR2B mediato dai segnali nicotinici alpha7 coinvolge un pathway in cui giocano un ruolo chiave le tirosin chinasi SRC.

     

    Opinione

    Un articolo da leggere al fine di contestualizzare uno dei possibili ruoli del cross talk nicotina/glutammato che abbiamo più volte ritrovato all’interno di “SIF Ricerca di Base”. In particolare, gli autori ipotizzano un ruolo chiave nella formazione delle spine dendritiche durante la fase di neurosviluppo. L’ipotesi nasce da evidenze supportate da una strutturata letteratura che vede gli anestetici volatili particolarmente incisivi durante lo sviluppo infantile. Molte ricerche hanno altresì dimostrato come importanti recettori colinergici e glutammatergici siano bersaglio di molecole come il sevofluorano. Una regolazione negativa dell’interazione funzionale tra questi recettori potrebbe spiegare gli effetti negativi degli anestetici volatili in pediatria.

  • N° 8 - Diabetic Vascular Calcification Mediated by the Collagen Receptor Discoidin Domain Receptor 1 via the Phosphoinositide 3-Kinase/Akt/Runt-Related Transcription Factor 2 Signaling Axis

    Autori

    Lino M, Wan MH, Rocca AS, Ngai D, Shobeiri N, Hou G, Ge C, Franceschi RT, Bendeck MP

     

    Nome rivista

    Arterioscler Thromb Vasc Biol

     

    Anno

    2018

     

    Volume

    38

     

    Pubmed ID/DOI

    PUBMED ID: 29930002

    DOI: 10.1161/ATVBAHA.118.311238.

     

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    Riassunto dei principali risultati descritti nel lavoro

    La calcificazione vascolare è una complicazione severa delle malattie cardiovascolari ed è molto spesso associata alla co-presenza del diabete di tipo 2. Utilizzando un modello murino di aterosclerosi, lo studio dimostra che i topi knockout per il recettore del collagene di tipo 1 (Ddr1-/-) sono protetti dal fenomeno di calcificazione.  Per dimostrare tale fenotipo, gli autori incrociano i topi Ddr1-/- con topi Ldlr-/- (DKO) e somministrano una dieta ipercalorica per indurre aterosclerosi.  Gli effetti osservati sono una marcata riduzione del numero delle placche e della loro calcificazione nei topi DKO rispetto ai topi controllo Ldlr-/-. La calcificazione appare ridotta anche nella tonaca media dell’aorta. Inoltre, lo staining delle placche in topi DKO dimostra una significativa riduzione del fattore di trascrizione nucleare RNUX2 precedentemente coinvolto nella regolazione della formazione di tessuto osseo durante lo sviluppo embrionale. Per investigare il meccanismo molecolare gli autori utilizzano cellule muscolari lisce (VSMC) primarie isolate da topi Dddr1-/- e mostrano che tali cellule sono resistenti a induzione della calcificazione a rispetto a VSMC Wild-Type. Il meccanismo protettivo appare prevalentemente legato all’incapacità di attivare una via di signaling a valle di Dddr1 che normalmente promuove PI3kinase/AKT e traslocazione di RUNX2 nel nucleo.

     

    Opinione

    La calcificazione vascolare è una complicazione severa che si riscontra frequentemente in pazienti affetti ad aterosclerosi con la co-presenza del diabete di tipo 2. Questo fenomeno è caratterizzato dal deposito di cristalli di fosfato di calcio nella matrice extracellulare ed è associato ad un peggioramento del quadro clinico con aumentata mortalità e peggioramento della qualità della vita. Gli effetti negativi della calcificazione includono: alterazione della stabilità delle placche aterosclerotiche, irrigidimento della parete vascolare e un incremento patologico del lavoro cardiaco.

    Lo studio descrive una via di signaling che induce una trans-differenziazione delle cellule muscolari lisce verso upregolazione di marcatori osteogenici e promozione di calcificazione vascolare. Rimangono da chiarire aspetti importanti tra cui il contributo di altri tipi cellulari nel meccanismo protettivo e se l’inibizione del signaling di Ddr1 possa avere applicazione terapeutica oltre che preventiva.