SOCIETA' ITALIANA DI FARMACOLOGIA
Position Paper
"Biosimilari: Opportunità e Problematiche"
Position
Paper del Consiglio Direttivo della SIF
Estratto da Quaderni
della SIF (2007) vol. 10
Tra i problemi più difficili
da risolvere in termini assoluti, con i quali il sistema farmaceutico
è tenuto a confrontarsi urgentemente, è la regolamentazione
dell’immissione in commercio dei farmaci biotecnologici
simili a quelli già presenti ma non più coperti
da copertura brevettuale. Infatti, la prima generazione di farmaci
biotecnologici si sta rapidamente avvicinando alla scadenza brevettuale,
o l’ha già superata, e malgrado ciò l’emanazione
di norme ad hoc per l’immissione in commercio di questi
farmaci è ancora in fieri.
Intanto, la denominazione di questi farmaci biotecnologici “generici”
è già controversa. Molti nomi sono stati proposti,
tra i quali biogenerico, second entry biological, subsequent entry
biological, prodotto biologico non brevettato, follow-on biologic.
Per i motivi che saranno esposti in seguito, e principalmenteper
l’impossibilità di ricreare un farmaco biotecnologico
identico in due ambienti diversi, crediamo che il termine biosimilare,
adottato appositamente dalla European Agency for the Evaluation
of Medicinal Products (EMEA), sia il più appropriato e
sarà pertanto utilizzato in questo documento.
Tra i primi prodotti biotecnologici immessi nel mercato agli inizi
degli anni ’80 vi sono stati l’insulina ricombinante,
l’ormone della crescita umano, il GCSF (granulocyte colony-stimulating
factor), e l’eritropoietina.
Da allora sono stati registrati e commercializzati più
di 150 prodotti tra Europa, Nord America, Giappone e Australia
(1). Inoltre, un vasto numero di altri prodotti biotecnologici
è in fase di registrazione o sviluppo clinico, rafforzando
l’idea che questi prodotti rappresenteranno una quota significativa
del mercato farmaceutico del prossimo futuro (1). È quindi
ovvio che le linee guida regolatorie che saranno utilizzate per
la prima generazione di biosimilari avranno forti ed immediate
ricadute su molti altri prodotti biofarmaceutici che progressivamente
vedranno esaurite le loro protezioni brevettuali (2).
Prima di inoltrarci nella disamina delle linee guida in corso
di emanazione da parte dell’EMEA, è opportuno sottolineare
i motivi tecnico-scientifici per i quali da parte delle autorità
regolatorie non è ritenuta applicabile ai biosimilari la
legislazione vigente per i farmaci generici, o, in altre parole,
quali sono le differenze sostanziali tra queste due classi di
farmaci (cfr. 3-7 per alcune monografie su questo tema).
I. Un prodotto farmaceutico tradizionale ha dimensioni relativamente piccole, con pesi molecolari compresi tra 50 e 1.000
Dalton. La sua identità chimica può essere confermata
con tecniche strumentali precise, quali la spettrometria di massa
e la risonanza magnetica nucleare. Inoltre, queste apparecchiature
permettono l’identificazione di contaminanti ed impurezze,
quali prodotti intermedi di reazione, etc. Un prodotto biofarmaceutico
ha dimensioni significativamente più elevate, nell’ordine
dei 5-200 kDa, e la sua analisi si fonda su saggi meno sensibili,
quali l’elettroforesi e le analisi biologiche.
II. La sintesi di un prodotto farmaceutico tradizionale
è dipendente dall’esperienza e capacità dell’operatore,
ma è per definizione ripetibile in laboratori diversi.
Infatti, le sintesi iniziano da substrati commercialmente disponibili
o reperibili, e si basano su proprietà canoniche e descritte
dalla chimica. D’altra parte, un prodotto biotecnologico,
per definizione, dipende dai tool utilizzati, oltre che dalle
capacità dell’operatore. I principali tool necessari
sono rappresentati dal vettore di espressione e dalla linea procariotica
od eucariotica utilizzata. Poiché tali tool non sono commercialmente
disponibili, e per definizione ceppi batterici, di lievito, o
linee cellulari, crescono clonalmente generando ceppi diversi
nei diversi laboratori, due prodotti biotecnologici non risulteranno
mai identici.
Le modifiche post-traslazionali, i livelli di glicosilazione,
la percentuale di proteine incomplete e la resa, solo per menzionare
alcune importanti variabili, genereranno differenze tra lo stesso
tipo di molecola biofarmaceutica prodotta in due stabilimenti
diversi. In un interessante studio comparativo sono state confrontate,
tramite gel isoelectric focusing, 11 epoietine a –commercializzate
nell’Est asiatico e in Sud America.
Ciascuna di queste epoietine presenta una sua peculiare identità
molecolare, attribuibile a stati di glicosilazione diversi (5).
Per meglio esemplificare le possibili diverse conseguenze cliniche
derivanti dai diversi gradi di glicosilazione di proteine per
uso terapeutico, è forse appropriato richiamare l’esempio
della glucocerebrosidasi, una proteina utilizzata nella malattia
di Gaucher. Nella sua forma naturale, essa possiede il 12% di
glicosilazione, mentre nella forma ricombinante ne possiede solo
il 6%. È stato dimostrato però che la forma ricombinante
è nettamente superiore dal punto di vista clinico rispetto
al prodotto naturale ottenuto per estrazione (8). Non è
peraltro solo la glicosilazione che può modificare significativamente
le proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche di un
prodotto biofarmaceutico. Ad esempio, uno studio comparativo sull’emivita
di sei somatropine (di identico peso molecolare e non glicosilate)
presenti in commercio ha dimostrato che l’emivita di questi
composti varia da 1,75 a 7-10 ore (4).
III. La purificazione di un prodotto farmaceutico
tradizionale si basa spesso su procedure standardizzate costituite
da pochi passaggi.
Questo è anche facilitato dal fatto che il prodotto finale
rappresenta spesso la componente principale della reazione e,
anche se non lo fosse, le specie chimiche presenti nel volume
di reazione sarebbero qualitativamente limitate e note. Inoltre,
come già enunciato al punto I, la purificazione può
essere facilmente monitorata con strumentazioni altamente sensibili.
In un farmaco biotecnologico, il prodotto voluto deve essere purificato
da una cellula procariota o eucariota. Quindi, quantitativamente,
il prodotto voluto è rappresentato da una quota bassa in
termini percentuali.
Inoltre, le specie “contaminanti” sono preponderanti
qualitativamente e, come riportato al punto II, probabilmente
leggermente diverse da laboratorio a laboratorio. Le metodiche
di purificazione dovranno quindi essere adattate a situazioni
specifiche e la resa qualitativa e quantitativa non sarà
mai identica. A complicare questo quadro, la scarsa sensibilità
dei metodi analitici non permetterà un’accurata verifica
delle differenze.
IV. Un prodotto farmaceutico tradizionale può interferire
con il sistema immunitario, producendo,ad esempio,
fenomeni di ipersensibilità o di autoimmunità. Queste
reazioni al principio attivo o agli eccipienti, ben note ai farmacologi,
sono intrinseche al paziente, e sono quindi difficilmente attribuibili
ad una produzione farmaceutica specifica. È ovvio che gli
eccipienti dei prodotti biotecnologici si comporteranno in maniera
identica. D’altra parte, il principio attivo stesso, o i
suoi naturali contaminanti (vedi punto III), a causa delle loro
caratteristiche fisico-chimiche diverse, potranno invece essere
dotati di un potenziale immunogeno diverso. I fattori che possono
influenzare l’immunogenicità di un prodotto biotecnologico
sono molteplici. Ad esempio, proteine non-umane, quali streptochinasi
e calcitonina di salmone, sono immunogene.
Malgrado ciò, anche proteine identiche a proteine umane,
quali eritropoietina, interferon - a2e ß, possono indurre
fenomeni immunitari. D’altra parte, vi sono molteplici casi
di proteine dissimili da quelle umane che non hanno portato ad
aumenti significativi di immunogenicità.
Ovviamente, la sequenza non è l’unico fattore che
determina l’immunogenicità di una proteina, poiché
è stato dimostrato che anche lo stato di glicosilazione,
il tipo di cellula eucariotica o procariotica utilizzata, i contaminanti
residui del processo di purificazione, la formulazione e le modalità
di conservazione, la dose e la lunghezza del trattamento possono
contribuire. A complicare questo quadro è l’impossibilità
di poter valutare o prevedere questi fenomeni con studi preclinici
in vitro o in vivo.
V. La stabilità dei prodotti farmaceutici
tradizionali e dei biofarmaceutici è un altro aspetto da
monitorare. La maggior parte dei principi attivi va incontro a
degradazione con una cinetica di ordine I e normalmente questo
comportamento può essere descritto tramite l’equazione
di Arrhenius per diverse temperature e per tempi prolungati. La
grandezza delle molecole biotecnologiche, associata alla complessità
della loro struttura terziaria e alle modificazioni posttraslazionali,
fa sì che sia improbabile che gli stessi principi possano
essere applicati anche ai prodotti biofarmaceutici. Viste le differenze
tra biosimilari, si può quindi prevedere che la stabilità
sarà diversa tra il prodotto biotecnologico innovativo
e i biosimilari susseguenti.
Per le ragioni sopra esposte, è importante che tutti gli
attori protagonisti delloscenario farmaceutico e sanitario comprendano
un principio fondamentale in questo campo: biosimilare non può
essere sinonimo di generico. Questo non significa che il biosimilare
sia necessariamente un farmaco inferiore, anzi è auspicabile
che la loro introduzione possa contribuire a migliorare il trattamento
e la qualità di vita dei pazienti, oltre a ridurre i costi
del sistema sanitario nazionale.
Considerata questa conclusione, è ovvio che le norme legislative
vigenti per i farmaci generici non possono essere utilizzate per
l’immissione in commercio dei farmaci biosimilari. D’altronde
questa visione è già stata espressa sia dalla FDA che dall’EMEA.
Non crediamo che questo documento debba dilungarsi sulle procedure
da rispettare per la produzione e per il controllo-qualità
del biosimilare, ma è ovvio che queste dovrebbero essere,
anche per le possibili conseguenze, della più alta qualità
possibile.
Inoltre, riteniamo opportuno che i farmaci biotecnologici siano
considerati individualmente e che le linee guida iniziali diano
spazio ad interpretazione da parte degli organismi regolatori
a seconda dei casi. Infatti, proprio per le ragioni sopraelencate,
è ovvio che la classe dei farmaci biotecnologici sia altamente
disomogenea. Per quanto riguarda la documentazione necessaria
per l’immissione in commercio dei prodotti biosimilari riteniamo
che:
a) Prima di iniziare la sperimentazione clinica, il farmaco dovrebbe
essere caratterizzato con studi preclinici. Tali studi dovrebbero
essere comparativi con il prodotto biofarmaceutico di riferimento
come standard. Gli studi in vitro dovrebbero essere indirizzati
alla validazione dell’azione farmacodinamica del biosimilare.
Gli studi in vivo dovrebbero essere anch’essi comparativi
e dovrebbero, ove possibile, studiare un’attività
clinicamente rilevante del biosimilare.
Le linee guida dell’EMEA suggeriscono che uno studio di
tossicità con dosaggio ripetuto dovrebbe essere approntato,
includendo dosaggi tossicocinetici (e.g. titoli anticorpali).
Inoltre, esse suggeriscono che altri studi tossicologici di routine
non dovrebbero essere necessari, a meno che non vi siano motivi
per ritenerli idonei. Tale punto di vista, per quanto parzialmente
condivisibile, ci sembra obiettabile.
Crediamo, infatti, data l’assenza di identità dei
composti biosimilari, che almeno lo studio di “reproductive
toxicology” e di mutagenicità dovrebbero essere eseguiti,
o che la loro mancata esecuzione dovrebbe essere menzionata nel
RCP (riassunto delle caratteristiche del prodotto).
b) Concordiamo con l’EMEA nel ritenere che sia indispensabile
uno studio comparativo di Fase 1 con il prodotto innovativo per
valutare la similitudine dei parametri farmacocinetici. Tale studio
potrebbe essere utilizzato anche, ove possibile, per ottenere
informazioni farmacodinamiche sul biosimilare stesso (ad esempio,
utilizzando biomarker di attività). Anche in questo caso,
tuttavia, rimane a nostro parere indispensabile una verifica clinica
di efficacia (vedi il punto 3).
c) Uno studio comparativo di Fase 3 dovrebbe essere eseguito per
valutare l’efficacia terapeutica del biosimilare. Inoltre,
lo studio clinico dovrà includere un numero sufficiente
di pazienti per permettere di smascherare i possibili effetti
collaterali, tossici ed immunogeni della molecola.
L’EMEA ritiene che, nel caso vi sia più di una indicazione
terapeutica, in questa fase sarebbe sufficiente dimostrare l’efficacia
del biosimilare per una singola indicazione, ed estrapolare tale
efficacia anche alle altre indicazioni. Malgrado questa visione
possa non essere condivisibile in termini assoluti, poiché
è possibile che l’efficacia terapeutica possa essere
diversa nelle diverse patologie, ad esempio se i tessuti bersaglio
sono diversi, riteniamo indispensabile che, dopo la registrazione
del biosimilare, siano pianificati studi di farmacovigilanza attiva
per dimostrare, in un periodo di tempo limitato, anche l’efficacia
terapeutica nelle altre indicazioni. Tale situazione dovrebbe
in ogni caso essere chiarita nell’RCP.
Come detto in precedenza, un farmaco biosimilare non è
equiparabile ad un farmaco generico. È nostro parere che
gli operatori sanitari dovrebbero essere al corrente dell’anamnesi
farmacologica accurata del paziente e quindi sarebbe importante
che, ove esistesse più di un biosimilare, fosse possibile
ricostruire la terapia pregressa del paziente con certezza. Questo
è reso ancora più importante dal ruolo preponderante
che la farmacovigilanza assumerà per il mantenimento sia
dell’efficacia (vedi sopra) che degli effetti collaterali
e dell’immunogenicità. È quindi necessario
che i diversi biosimilari siano chiaramente riconoscibili, anche
tra loro, ma nel contempo che sia comprensibile che essi fanno
parte della stessa classe terapeutica.
A tal fine sono stati proposti vari metodi, tra i quali, ad esempio,
quello di indicare con numeri romani progressivi i vari biosimilari
registrati. Tale soluzione ci sembra accettabile, ma, vista la
globalizzazione del mercato farmaceutico, compreso il mercato
elettronico, ci sembrerebbe appropriato che tale numero romano
progressivo fosse concordato tra le varie agenzie regolatorie.
A sottolineare l’importanza di questo aspetto, il 4-6 aprile
2006 si è tenuto a Ginevra un meeting della WHO che ha
creato un “ad hoc expert group” dell’INN (International
Non-Proprietary Name) con lo scopo di esaminare le differenti
possibilità e raccomandazioni per una classificazione razionale
dei biosimilari.
In ultimo, ma non meno importante, devono essere analizzate le
problematiche di ordine pratico che subentreranno nella operatività
quotidiana al momento dell’immissione in commercio dei biosimilari,
quando medici e strutture sanitarie si troveranno nella necessità/opportunità
di poter optare per i biosimilari od i prodotti originari, introducendo
nel processo decisionale anche considerazioni di convenienza economica
non affatto trascurabili.
Fondamentalmente occorrerà porsi alcune domande: quali
pazienti sono candidabili al trattamento con biosimilari senza
riserve e quali invece con maggiore attenzione; chi dovrà
decidere in materia di sostituzione del trattamento da farmaco
originario a biosimilare e su quali basi, se cioè debba
accordarsi facoltà di sostituzione automatica o motivata;
infine, in che misura la sostituzione da un biosimilare all’altro
possa ripetersi nel tempo e con quali ripercussioni.
Alla prima domanda è come sempre difficile rispondere in
termini generali, poiché ogni paziente presenta una realtà
clinica propria.
Si può peraltro ipotizzare che i pazienti di nuova diagnosi
che siano “drug naive” non pongano particolari problemi
alla rapida adozione dei biosimilari. Pazienti con storia clinica
complessa in termini di raggiungimento della risposta terapeutica,
magari con tentativi ripetuti con i vari farmaci originatori (se
ve ne fossero stati in alternativa l’uno con l’altro)
o con diverse dosi, sarebbero senz’altro da spostare con
estrema cautela dal trattamento nel quale sono stati stabilizzati.
È chiaro che solo il personale medico si troverà
nella condizione di poter intravedere tutte le implicazioni di
un passaggio al biosimilare, decisione alla quale deve concorrere
non solo il fattore economico, pur importantissimo, ma anche la
conoscenza dell’anamnesi farmacologica e della storia clinica
del singolo paziente. A questo proposito, ancora una volta appare
imprescindibile la necessità di poter tracciare adeguatamente
l’impiego di quali prodotti biotecnologici siano stati utilizzati
dai singoli pazienti. Questo ci porta ad affrontare la seconda
domanda, se cioè debba esserci sostituzione automatica,
senza previo avallo medico, del farmaco originatore ed un biosimilare
come uno biosimilare ed un altro prodotto da altra azienda. In
virtù delle considerazioni prima espresse sulla necessità
di acquisire dati su vasta scala di vigilanza post-marketing per
ottenere una valutazione finale del potenziale di immunogenicità
di ciascun singolo prodotto, riteniamo che la sostituzione senza
previo avallo del clinico non sia raccomandabile, al fine di poter
tracciare con maggiore certezza il percorso terapeutico dei singoli
pazienti e sviluppare eventualmente i dovuti collegamenti tra
i dati di farmacovigilanza e l’effettiva esposizione dei
pazienti ai singoli prodotti.
D’altra parte, la non sostituibilità automatica,
senza consenso del medico, è un processo già ampiamente
adottato in molti paesi europei anche per specifici farmaci generici
(i cosiddetti “critical dose drugs”) quali gli antiepilettici
e gli immunosoppressori. Tale nonsostituibilità (tra originatore
e biosimilare e viceversa) potrebbe essere per ciascun prodotto
limitata agli anni iniziali di introduzione nel mercato, per poi
essere rivalutata alla scadenza di questo periodo.
Per quanto concerne la terza questione, relativa alla accettabilità
o meno di ripetute sostituzioni delle prescrizioni, le medesime
considerazioni dovrebbero scoraggiare il ricorso indiscriminato
a questo approccio, pur in presenza della supervisione medica.
Fino a quando non sarà stata fornita dalla farmacovigilanza
l’evidenza minima richiesta per poter concludere che tra
i vari prodotti non sussistono differenze in termini di potenziale
immunogenico, la sostituzione ripetuta va considerata quale un
teorico rischio aggiuntivo e pertanto andrebbe scoraggiata.
L’adozione di linee guida ad hoc sull’intera problematica
di introduzione e di gestione dei biosimilari sarebbe un passo
auspicabile, destinato a portare chiarezza nel processo decisionale
anche al fine di non vanificare in irrazionali paure o in superficiali
valutazioni l’opportunità offerta da questo sviluppo
del mercato farmaceutico.
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| Webmaster: Federico Casale (webmaster@sifweb.org) | Ultimo aggiornamento: Giugno 2008 |