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Newsletter N°40 del 7 dicembre 2017

  • N° 1 - Combinatorial Vaccine against Complement Factor C5a and Amyloid Beta: A New Therapeutic Approach in Alzheimer’s Disease

    Autori

    Landlinger C, Mihailovska E, Mandler M, Galabova G and Staffler G

     

    Nome rivista

    J Clin Cell Immunol

     

    Anno - Volume

    2017 - 8

     

    Pubmed ID/DOI

    10.4172/2155-9899.1000487

     

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    Valutazione dell’articolo

    Da leggere

     

    Riassunto dei principali risultati descritti nel lavoro

    Il lavoro di questo gruppo austriaco si concentra sulla determinazione degli effetti di una combinazione di due vaccini contro rispettivamente il fattore del complemento C5a e beta-amiloide. I risultati combinano tecniche di imaging, test ELISA ed analisi comportamentali su un modello murino di patologia di Alzheimer. La combinazione dei vaccini, autoprodotti, provoca un aumento significativo delle performance cognitive in un protocollo di memoria contestuale. Analogamente la terapia combinata produce una significativa riduzione delle aree cerebrali in cui sono presenti placche di amiloide. Il vaccino anti C5a si dimostra anche attivo nella riduzione della microglia ippocampale positiva per CD45.

     

    Opinione

    Nel 2015 questo gruppo di ricerca aveva già evidenziato come l’immunizzazione attiva contro il fattore del complemento C5a potesse essere un approccio terapeutico da investigare nella cura dell’Alzheimer. In questo “sequel” troviamo l’ipotesi di introdurre un trattamento combinato in cui agire anche su amiloide. Alcuni dati sono estremamente intriganti rafforzando il ruolo della neuro-infiammazione in questa patologia multifattoriale. In particolare il ruolo del complemento come fattore sinergizzante con amiloide o come prodotto attivato dalla presenza di oligomeri è un campo che sta ricevendo numerosi impulsi. Accanto a questi studi si amplia sempre più la necessità di chiarire integralmente, sia funzionalmente che fisiologicamente, il ruolo sia di amiloide che dei fattori del complemento.

     

  • N° 2 - H2S protects lipopolysaccharide-induced inflammation by blocking NFκB transactivation in endothelial cells

    Autori

    Bourque C, Zhang Y, Fu M, Racine M, Greasley A, Pei Y, Wu L, Wang R, Yang G

     

    Nome rivista

    Toxicology and Applied Pharmacology

     

    Anno - Volume

    2018 - 338

     

    Pubmed ID/DOI

    PMID: 29128401 DOI: 10.1016/j.taap.2017.11.004

     

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    Valutazione dell’articolo

    Consigliato

     

    Riassunto dei principali risultati descritti nel lavoro

    Gli autori hanno dimostrato che il lipopolisaccaride (LPS) è in grado, in cellule endoteliali umane, di diminuire l’espressione e l’mRNA relativi all’enzima cistationinagammaliasi (CSE) e di determinare anche il blocco della biosintesi di H2S nell’aorta di topo. Alte concentrazioni di LPS determinano un’inibizione della vitalità cellulare che viene prevenuta dalla somministrazione di un donatore esogeno di H2S (NaHS). Concentrazioni più basse di LPS, pur non avendo effetti sulla vitalità cellulare inducono espressione di geni coinvolti nell’infiammazione, secrezione di citochine e stimolano l’iperpermeabilità cellulare. Tali eventi sono contrastati dalla co-somministrazione di NaHS. Inoltre, tale iperpermeabilità è contrastata da un’overespressione della CSE mentre, in vivo, animali CSE-knockout si mostrano più suscettibili nei confronti dell’infiammazione vascolare LPS-indotta. Attraverso studi meccaniscistici è stato possibile osservare anche che H2S è in grado di inibire la iperpermeabilità e l’infiammazione in cellule endoteliali, attraverso l'inibizione della transactivazione di NFkB.

     

    Opinione

    H2S è un gastrasmettitore la cui azione come regolatore dell’omeostasi di molti distretti è ormai ampiamente riconosciuta. Anche le sue proprietà anti-infiammatorie sono state vastamente descritte, tuttavia fin’ora il meccanismo che regola la sua attività anti-infiammatoria a livello vascolare non è stato ancora investigato in maniera esaustiva. Questo recentissimo articolo riveste notevole importanza, poiché si configura come uno dei primi tentativi che mirano a fornire elementi utili a comprendere il ruolo di H2S nel combattere l’infiammazione vascolare. L’infiammazione vascolare infatti, rappresenta una condizione, spesso trascurata e poco diagnosticata, ma che profilandosi come infiammazione sub-acuta o crinica e diffusa, sottende ed è prodromica a numerose altre patologie che riguardano sia la sfera cardiovascolare che quella oncologica.

     

  • N° 3 - Necroptosis controls NET generation and mediates complement activation, endothelial damage, and autoimmune vasculitis

    Autori

    Schreibera A, Roussellea A, Beckerc JU, von Mässenhausend A, Linkermannd A, Kettritz R

     

    Nome rivista

    Proc Natl Acad Sci USA

     

    Anno - Volume

    2017 - Published online before print October 24, 2017

     

    Pubmed ID/DOI

    PMID: 29078325 - DOI: 10.1073/pnas.1708247114

     

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    Valutazione dell’articolo: Consigliato

     

    Riassunto dei principali risultati descritti nel lavoro

    La vasculite ANCA-associata è una malattia autoimmunitaria in cui i linfociti B producono auto-anticorpi citoplasmatici denominati ANCA. Il legame degli anticorpi ANCA con molecole di superficie presenti sulla membrana dei neutrofili innesca la necrosi programmata (necroptosi) dei neutrofili con conseguente produzione di una rete fibrillare extracellulare, fenomeno chiamato “nettosi”. La nettosi fornisce un'elevata concentrazione di molecole effettrici, quali enzimi proteolitici, ROS ed attivatori del complemento, responsabili dello sviluppo della patologia autoimmunitaria. Il gruppo di ricerca guidato dal Prof. Kettritz ha dimostrato, attraverso esperimenti in vitro, in vivo e su biopsie renali di pazienti, che gli auto-anticorpi ANCA provocano la nettosi attraverso l’interazione con due proteine chiave della necroptosi, RIPK1/3 e MLKL. Tale nettosi causa danno endoteliale che viene inibito sia con l’utilizzo di inibitori della proteina RIP1 che attraverso la digestione enzimatica della rete fibrillare secreta dai neutrofili. Inoltre, gli autori hanno scoperto che la nettosi attiva la via alternativa del complemento attraverso l’interazione con il fattore C3 provocando degranulazione dei mastociti con liberazione di mediatori vasoattivi ed aumento della permeabilità vascolare per azione diretta sulle cellule endoteliali. Con questi esperimenti per la prima volta si è dimostrato che la necroptosi neutrofilica è uno dei meccanismi patogenetici nello sviluppo della vasculite ANCA-associata.

     

    Opinione

    Ad oggi il trattamento della vasculite autoimmune è diretto solo ad alleviare l'infiammazione vascolare, sopprimere il sistema immunitario e migliorare la funzione degli organi colpiti. Aver scoperto un meccanismo attraverso cui i neutrofili provocano danno endoteliale è di fondamentale importanza perchè l’agire direttamente sulla nettosi può essere una strategia terapeutica importante per la remissione della vasculite autoimmunitaria ANCA-associata. Inibitori per la proteina RIPK1 sono già in fase II di sperimentazione clinica per patologie autoimmuni come il morbo di Crohn, psoriasi ed artrite reumatoide. Non è quindi da escludere una possibile sperimentazione clinica per valutare la sicurezza e l’efficacia del farmaco in persone affette da vasculite ANCA-associata.

     

  • N° 4 - M344 promotes nonamyloidogenic amyloid precursor protein processing while normalizing Alzheimer's disease genes and improving memory

    Autori

    Volmar CH, Salah-Uddin H, Janczura KJ, Halley P, Lambert G, Wodrich A, Manoah S, Patel NH, Sartor GC, Mehta N, Miles NTH, Desse S, Dorcius D, Cameron MD, Brothers SP, Wahlestedt C.

     

    Nome rivista

    Proc Natl Acad Sci USA

     

    Anno - Volume

    2017 - 114

     

    Pubmed ID/DOI

    doi: 10.1073/pnas.1707544114

     

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    Valutazione dell’articolo

    Consigliato

     

    Riassunto dei principali risultati descritti nel lavoro

    In questo articolo, Volmar e collaboratori studiano gli effetti di M344, un inibitore dell'istone deacetilasi, sull'espressione di geni coinvolti nella malattia di Alzheimer. Utilizzando un sistema in vitro gli autori dimostrano che M344 aumenta l'espressione di geni "protettivi" nei confronti della malattia, come BDNF e alfa-secretasi ADAM10. Inoltre, viene ridotta l'espressione di geni legati alla patologia come BACE e ApoE4. La modulazione dell'espressione genica influisce sul trafficking di APP e sul suo metabolismo, spostando la cascata dell'amiloide in senso non-amiloidogenico e riducendo i livelli di β-amiloide e la fosforilazione di tau in Ser396. M344 è in grado di passare la barriera ematoencefalica e la somministrazione di M344 per via intraperitoneale a topi transgenici modello di malattia di Alzheimer previene il declino cognitivo. Questi dati dimostrano che M344 è un composto con effetto multitarget che può influire sulla natura poligenica di una patologia multifattoriale come la malattia di Alzheimer.

     

    Opinione

    La malattia di Alzheimer è una patologia incurabile, i farmaci disponibili sono sintomatici e i risultati degli studi clinici condotti negli ultimi anni sono stati deludenti. La malattia di Alzheimer è una patologia multifattoriale, pertanto si vorrebbero sviluppare terapie multitarget in grado di influire sulle diverse vie biologiche coinvolte nella patogenesi. In questo contesto, questo lavoro valuta gli effetti di M344, un inibitore dell'istone deacetilasi, che è in grado di modificare l'espressione di diversi geli legati alla malattia di Alzheimer grazie a un meccanismo epigenetico. Questa molecola ha le potenzialità di una terapia innovativa che potrebbe modificare il decorso della malattia.

     

  • N° 5 - S1PR1 (Sphingosine-1-Phosphate Receptor 1) Signaling Regulates Blood Flow and Pressure

    Autori

    Cantalupo A, Gargiulo A, Dautaj E, Liu C, Zhang Y, Hla T, Di Lorenzo M

     

    Nome rivista

    Hypertension

     

    Anno - Volume

    2017 - 70

     

    Pubmed ID/DOI

    DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.117.09088

     

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    Valutazione dell’articolo: Da leggere

     

    Riassunto dei principali risultati descritti nel lavoro

    Tra possibili mediatori coinvolti nell’omeostasi vascolare, gli sfingolipidi, ed in particolare la sfingosina 1 fosfato (S1P), è considerata una molecola di interesse in diversi aspetti della funzionalità vascolare come l’angiogenesi, la permeabilità ed il tono vascolare. La S1P esplica le sue azioni attraverso l’interazione con una famiglia di recettori specifici, tre dei quali sono espressi al livello vascolare, di cui S1PR1 (endoteliale) è il principale. Nonostante sia noto il ruolo della via di trasduzione attivata dalla S1P nel sistema vascolare, non è chiaro quale sia il contributo specifico dei singoli recettori della S1P. Questo studio ha come obiettivo quello di determinare il ruolo di S1PR1 nel controllo della pressione sistemica in condizioni di normo- ed ipertensione. Il blocco specifico di S1PR1, ottenuto attraverso l’utilizzo di topi S1PR1 KO, provoca una riduzione significativa dei livelli di ossido nitrico (NO); ciò contribuisce ad un aumento del tono vascolare associato ad una ridotta vasodilatazione al flusso, che si manifesta con un aumento della pressione sistemica. A conferma di ciò, la somministrazione del composto FTY720, antagonista funzionale di S1PR1, induce un aumento della pressione sistemica in topi normotesi e ne induce un ulteriore incremento in un modello murino di ipertensione da angiotensina II. Pertanto la via di trasduzione S1PR1–NO rappresenta un nuovo elemento nel complesso sistema di regolazione del tono vascolare e della pressione sistemica, fornendo cosi un nuovo possibile bersaglio terapeutico per il trattamento dell’ipertensione. 

     

    Opinione

    Questo interessante studio mette in luce il contributo del signaling S1P/S1PR1 in un aspetto cruciale dell’omeostasi vascolare: la vasodilatazione indotta da flusso (shear-stress). L’effetto ipertensivo del FTY720 è anch’esso un dato importante in quanto tale farmaco è utilizzato in clinica per il trattamento della sclerosi multipla remittente. In particolare, pur essendo un agonista di S1PR1 in acuto, la somministrazione cronica di FTY720 (fingolimod), induce l’internalizzazione e la degradazione di S1PR1, agendo cosi da antagonista funzionale. Pertanto il trattamento cronico con fingolimod nella sclerosi multipla potrebbe indurre un’alterazione della funzionalità vascolare con insorgenza di ipertensione.

     

  • N° 6 - Inhibition of pyruvate dehydrogenase kinase improves pulmonary arterial hypertension in genetically susceptible patients

    Autori

    Michelakis ED, Gurtu V, Webster L, Barnes G, Watson G, Howard L, Cupitt J, Paterson I, Thompson RB, Chow K, O’Regan DP, Zhao L, Wharton J, Kiely DG, Kinnaird A, Boukouris A, White C, Nagendran J, Freed DH, Wort SJ, Gibbs J, Wilkins MR

     

    Nome rivista

    Science Translational Medicine

     

    Anno - Volume

    2017 - In press

     

    Pubmed ID/DOI

    PUBMED ID: 29070699

    DOI: 10.1126/scitranslmed.aao4583

     

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    Da leggere

     

    Riassunto dei principali risultati descritti nel lavoro

    Lo studio propone un nuovo target molecolare per il trattamento dell’ipertensione polmonare (PAH). L’analisi di campioni di polmone da individui con PAH mostra un marcato aumento dell’espressione della chinasi PDK (Pyruvate Dehydrogenase Kinase) sia nelle arterie che nel parenchima polmonari. L’upregolazione di PDK aumenta la fosforilazione inibitoria dell’enzima mitocondriale PDH (Pyruvate Dehydrogenase) e induce uno “switch” del metabolismo mitocondriale/ossidativo verso quello glicolitico/iperproliferativo. Per ripristinare il metabolismo mitocondriale nel contesto di PAH, gli autori utilizzano DCA (dichloroacetate), un inibitore selettivo di PDK. In un modello ex-vivo di perfusione del polmone, DCA promuove un aumento significativo della capacità di respirazione ossidativa del polmone. Lo studio procede quindi a valutare gli effetti di DCA in un clinical trial esplorativo (NCT01083524). In una coorte di pazienti con PAH si osservano un netto miglioramento dei parametri emodamici, tra cui la resistenza vascolare polmore (PVR) e la pressione media della arteria polmonare (mPAP), e delle capacità funzionali del paziente. Gli effetti benefici sono osservati anche in pazienti che assumono i trattamenti farmacologici correntemente approvati (inibitori di PDE5, prostanoidi, antagonisti di endothelin receptor) in concomitanza con DCA.  Lo studio rivela infine che gli individui non responsivi presentano un’elevata frequenza di mutazioni puntiformi nei geni SIRT3 e UCP2, suggerendo un pre-screening genetico per valutare la capacità di risposta.

     

    Opinione

    L’ipertensione polmonare (PAH) è una malattia vascolare complessa che porta ad insufficienza del ventricolo cardiaco destro ed elevata resistenza vascolare nel polmone. L’approccio terapeutico corrente utilizza farmaci vasodilatatori che migliorano i sintomi ma non incidono significativamente sulla progressione della malattia. Il presente studio supporta l’ipotesi della conversione da metabolismo mitocondriale a glicolitico come “driver” di PAH e riporta la sua prima applicazione clinica nella terapia di PAH. L’evento molecolare chiave è individuato nella diminuita attività di PDH, l’enzima che controlla l’entrata del piruvato nel ciclo di Krebs e permette il metabolismo mitocondriale. La riattivazione di PDH (e del metabolismo mitocondriale) tramite l’inibizione del suo regolatore a monte, PDK, appare responsabile dei significativi miglioramenti emodinamici e funzionali osservati in una coorte di pazienti trattati con DCA (clinical trial NCT01083524).

     

  • N° 7 - The Efficacy and Pharmacological Mechanism of Zn7MT3 to Protect against Alzheimer’s Disease

    Autori

    Xu W, Xu Q, Cheng H, Tan X

     

    Nome rivista

    Scientific Reports

     

    Anno

    2017

     

    Pubmed ID/DOI

    PUBMED ID 29061973 doi: 10.1038/s41598-017-12800-x.

     

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    Da leggere

     

    Riassunto dei principali risultati descritti nel lavoro

    Lo studio ha impiegato un modello transgenico (APP/PS1) di malattia di Alzheimer al fine di indagare il ruolo della metallotioneina (MT3) nella sua evoluzione patologica. A questo proposito è stata effettuata un’infusione intracerebroventricolare continua di Zn7MT3 per investigarne il meccanismo molecolare d’azione sulla malattia di Alzheimer. I risultati ottenuti hanno dimostrato che Zn7MT3 può migliorare notevolmente i deficit cognitivi, regolare l'omeostasi metallica, contrastare la formazione delle placche di proteina β-amiloide e ridurre lo stress ossidativo. Inoltre, è stato confermato che MT3 è in grado di superare la barriera ematoencefalica del cervello affetto da malattia di Alzheimer. Tutti questi risultati evidenziano il potenziale ruolo di Zn7MT3 come efficace agente di soppressione della malattia di Alzheimer, sottolineandone il potenziale per applicazioni nella terapia della malattia.

     

    Opinione

    Il presente lavoro fornisce un’interessante prospettiva sul trattamento della malattia di Alzheimer, senza trascurare i cambiamenti fisiopatologici che si evidenziano nella sua evoluzione. Nella progressione delle patologie neurodegenerative, ed in particolare nella malattia di Alzheimer, l’omeostasi dei metalli e dello stress ossidativo rivestono un ruolo preponderante. Pertanto un efficace approccio, capace di modulare questi fattori, appare essenziale per lo sviluppo di una nuova terapia contro la malattia di Alzheimer. In conclusione, il presente lavoro si inserisce efficacemente nel panorama scientifico della ricerca preclinica.

     

  • N° 8 - Single-cell transcriptomics reconstructs fate conversion from fibroblast to cardiomyocytes

    Autori

    Liu Z, Wang L, Welch JD, Ma H, Zhou Y, Vaseghi HR, Yu S, Wall JB, Alimohamadi S, Zheng M, Yin C, Shen W, Prins JF, Liu J, Qian L.

     

    Nome rivista

    Nature

     

    Anno - Volume

    2017 - 551

     

    Pubmed ID/DOI

    29072293/10.1038/nature24454

     

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    Consigliato

     

    Riassunto dei principali risultati descritti nel lavoro

    Sebbene dimostrata sperimentalmente, la riprogrammazione diretta dei fibroblasti a cardiomiociti costituisce un percorso biologico ancora poco definito, in parte a causa degli studi condotti su popolazione cellulare, che mostrano elevata eterogeneità e asincronia temporale. L’approccio sperimentale utilizzato dagli autori è basato sul singolo fibroblasta, del quale viene sequenziato il trascrittoma durante il corso della riprogrammazione. Dopo induzione con costrutti virali contenenti Mef2C, Gata4 e Tbx5, nel processo sono identificate popolazioni fenotipicamente distinte, mitoticamente attive o inattive, comprendenti fibroblasti, intermedi di transizione e cardiomiociti. Manipolando i geni coinvolti nel ciclo cellulare, viene stabilita una relazione inversa tra capacità proliferante e di riprogrammazione, nella quale i geni endoteliali e dei fibroblasti sono soppressi velocemente e lentamente, rispettivamente. Infine, nel percorso è rilevata una chiara diminuzione dei fattori di processamento e splicing di RNAm, identificando il ruolo chiave della proteina Ptbp1 nell’acquisizione del pattern di splicing cardio-specifico. La sua delezione risulta incrementare l’efficienza di riprogrammazione, mentre l’analisi quantitativa mostra una correlazione diretta fra espressione dei fattori di riprogrammazione e progresso della riprogrammazione.

     

    Opinione

    L’approccio basato su singola cellula ha consentito per la prima volta di ricostruire in maniera dettaglia il percorso di riprogrammazione da fibroblasti a cardiomiociti, identificando nuovi intermedi cellulari e vie genetiche e regolatorie definite e utili per la riprogrammazione diretta dei fibroblasti. I risultati ottenuti potrebbero avere importanti ricadute per la rigenerazione del tessuto cardiaco danneggiato a partire da quello cicatriziale.

     

  • N° 9 - Additive amelioration of ALS by co-targeting independent pathogenic mechanisms

    Autori

    Frakes AE, Braun L, Ferraiuolo L, Guttridge DC, Kaspar BK

     

    Nome rivista

    Ann Clin Transl Neurol.

     

    Anno - Volume

    2017 - 11

     

    Pubmed ID/DOI

    PMID:28168207; DOI:10.1002/acn3.375

     

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    Riassunto dei principali risultati descritti nel lavoro

    La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è una malattia neurodegenerativa fatale in cui le cellule gliali svolgono un ruolo attivo nel sostenere la morte del motoneurone (MN). L’obiettivo principale dello studio qui riportato è stato quello di determinare, in un modello murino di SLA familiare, l’effetto del blocco selettivo e contemporaneo di due specifici meccanismi patogenetici indipendenti, in tre sottotipi cellulari differenti. Nello specifico è stato utilizzato un vettore virale adeno-associato del sierotipo 9 (AVV9) per la soppressione genica combinata di NF-KB nella microglia e della superossido dismutasi 1 (SOD1) in astrociti e MN. Il silencing genetico selettivo e combinato di NF-KB e SOD1 ha prodotto un ritardo nell'insorgenza dei sintomi clinici ed un rallentamento della progressione della patologia. Sorprendentemente la terapia con AVV9 ha provocato un aumento additivo della durata della vita con una sopravvivenza massima di 204 giorni, corrispondenti a 67 giorni in più rispetto alla sopravvivenza media degli animali di controllo non trattati. Questi dati suggeriscono come un approccio di gene-therapy combinando e rivolti a due diversi target molecolari riconducibili a differenti meccanismi patogeni, in tipi di cellule indipendenti, risulta essere una strategia terapeutica benefica ed efficace per la SLA.

     

    Opinione

    Recentemente, il laboratorio di ricerca di Brian Kaspar ha identificato come nella SLA la microglia induce la morte di MN attraverso un meccanismo NF-κB dipendente. Lo stesso gruppo ha dimostrato anche come una singola iniezione endovenosa di AVV9, codificante per il silenziamento genico della SOD1 mutata nella SLA, era in grado di ridurre efficacemente l'espressione di SOD1 in astrociti e MN, portando ad un forte aumento della probabilità di sopravvivenza. Il challenge e valore aggiunto dell’articolo è sicuramente rappresentato dal fatto che fino a questo momento non era mai stata testata la proprietà additiva di due terapie geniche contemporanee con AVV9 dirette verso target diversi in sottotipi cellulari differenti.

    Un approccio multimodale si è dimostrato utile nel trattamento di diverse patologie come i tumori e dovrebbe essere esplorato anche per le malattie neurodegenerative come la SLA. Sicuramente di può affermare come i dati espressi in questo articolo forniscono nuove informazioni ed una prova a sostegno del co-targeting di più meccanismi patogenetici in tipi di cellule indipendenti come una promettente ed innovativa strategia terapeutica per la SLA. Nel caso specifico, resta comunque controversa l’ipotesi che la SOD1 sia un bersaglio terapeutico efficacie anche per le forme di SLA sporadica di conseguenza, la prova che alcuni pazienti con SLA sporadica possano trarre beneficio dalla riduzione di SOD1 mediata da AAV9 dovrebbe essere sicuramente studiata ed approfondita.