SOCIETA' ITALIANA DI FARMACOLOGIA
IL TRIAL CLINICO DEL MESE
Hydrocortisone Therapy for Patients with
Septic Shock
C.L. Sprung et al for the CORTICUS Study Group
N Engl J Med 2008;358:111-24
Archivio Trial Clinici del Mese
Il Trial Clinico del Mese -
A cura del Prof. Carlo Patrono
Febbraio 2008
Hydrocortisone
Therapy for Patients with Septic Shock
C.L. Sprung et al for the CORTICUS Study Group, N Engl J Med
2008;358:111-24.
Questo mese vorrei riflettere su farmaci “storici”,
studi sotto-dimensionati e linee guida. Lo spunto è
rappresentato dallo studio CORTICUS pubblicato poco tempo
fa sul New England Journal of Medicine. Si tratta di un trial
clinico randomizzato, controllato con placebo, per valutare
l’efficacia e la sicurezza della terapia corticosteroidea
nello shock settico. I pazienti sono stati reclutati da 52
unità di terapia intensiva in 9 paesi, tra il 2002
e il 2005. Il punto di riferimento in quel periodo era rappresentato
dalle linee guida della “Surviving Sepsis Campaign”,
un’iniziativa sponsorizzata da 11 società scientifiche
internazionali (Dellinger
et al, Intensive Care Med 2004;30:536-55). La
versione 2004 di queste linee guida raccomandava l’uso
di corticosteroidi endovena (idrocortisone 200-300 mg/die
per 7 giorni) in pazienti con shock settico i quali, nonostante
un’adeguata reidratazione, richiedessero una terapia
vasopressoria per mantenere un livello pressorio adeguato.
Questa raccomandazione era di “Grado C”, e cioè
supportata soltanto da studi di II livello (piccoli trial
randomizzati con risultati incerti). In particolare, questa
raccomandazione era basata su 5 trial in un totale di 464
pazienti, con una mortalità complessiva superiore al
50%. In ciascuno dei 5 trial, c’erano stati meno morti
tra i pazienti trattati con corticosteroidi ed una meta-analisi
di questi studi suggeriva che questa terapia riducesse la
mortalità. In realtà, circa due terzi di tutti
i pazienti studiati erano stati reclutati in un singolo trial
francese (Annane
et al, JAMA 2002;288:862-71), che aveva dimostrato
una modesta (e statisticamente incerta) riduzione della mortalità
nel sottogruppo di pazienti “nonresponder” a un
test di stimolazione con corticotropina.
In questo scenario di sostanziale incertezza terapeutica,
viene disegnato lo studio CORTICUS con l’obiettivo di
valutare l’efficacia e la sicurezza di una dose “bassa”
di idrocortisone (50 mg ev ogni 6 ore per 5 giorni) in un
più ampio spettro di pazienti con shock settico che
rimanessero ipotesi o richiedessero un trattamento vasopressorio
per almeno un’ora dopo un’adeguata reidratazione,
randomizzati a idrocortisone o placebo entro 24-72 ore dall’inizio
dello shock settico. Sulla base del precedente studio francese,
il protocollo prevedeva un breve test alla corticotropina
per valutare i livelli plasmatici di cortisolo prima e 60
minuti dopo un bolo ev di 0,25 mg di cosintropina. L’end-point
primario dello studio era la mortalità a 28 giorni
nei pazienti “nonresponder” a questo test. Il
calcolo della dimensione del campione era basato su un’ipotesi
di riduzione assoluta della mortalità del 10% e sull’aspettativa
di una mortalità del 50% nel sotto-gruppo di pazienti
“nonresponder” trattati con placebo. Un campione
di 800 pazienti avrebbe conferito allo studio un potere statistico
dell’80% per testare questa ipotesi. Tuttavia, a causa
del lento reclutamento e della data di scadenza del farmaco
in studio, il trial è stato interrotto dopo che soltanto
500 pazienti erano stati randomizzati.
A 28 giorni, 86 dei 251 pazienti nel gruppo idrocortisone
(34,3%) e 78 dei 248 pazienti nel gruppo placebo (31,5%) erano
morti (P=0,51). La responsività alla corticotropina
non influenzava il risultato: nei pazienti “nonresponder”,
la mortalità era del 39,2% nel sotto-gruppo idrocortisone
e del 36,1% nel sotto-gruppo placebo (rischio relativo 1,09;
95%CI, 0,77-1,52). La percentuale di pazienti nei quali si
otteneva una risoluzione dello shock era simile nei due gruppi
di trattamento (80% vs 74%), ma questo si verificava più
rapidamente nei pazienti trattati con idrocortisone (3,3 giorni)
rispetto al placebo (5,8 giorni). A fronte di questo potenziale
beneficio (che, tuttavia, non si traduceva in una riduzione
della mortalità), c’era un’aumentata incidenza
di superinfezioni (dal 26% al 33%), compresi nuovi episodi
di sepsi o shock settico (dal 2% al 6%), nei pazienti trattati
con idrocortisone rispetto al placebo. Evidentemente, o una
più precoce risoluzione dello shock non influenza la
sopravvivenza, o un eventuale beneficio della terapia corticosteroidea
viene annullato dalle complicanze infettive della stessa.
Gli autori dello studio CORTICUS concludono che l’idrocortisone
non può essere raccomandato come terapia adiuvante
generalizzata per lo shock settico e che il test alla corticotropina
non può essere raccomandato per identificare i pazienti
da trattare con corticosteroidi. Gli stessi autori suggeriscono
che l’idrocortisone possa avere un ruolo nei pazienti
trattati precocemente dopo l’inizio dello shock settico,
che rimangano ipotesi nonostante la somministrazione di vasopressori
ad alte dosi.
L’aggiornamento 2008 delle linee guida della “Surviving
Sepsis Campaign” (Dellinger
et al, Intensive Care Med 2008;34:17-60) recita:
“We suggest intravenous hydrocortisone be given only
to adult septic shock patients after blood pressure is identified
to be poorly responsive to fluid resuscitation and vasopressor
therapy (Grade 2C)”.
È importante sottolineare come un “Grade 2C”
della nuova nomenclatura adottata da queste linee guida (e
da molte altre) denoti una sostanziale incertezza circa il
bilancio beneficio/rischio del trattamento proposto, sulla
base di studi di metodologia discutibile. Viene da chiedersi
se i medici destinatari di queste linee guida siano in grado
di decifrare questi codici e di distinguere tra “we
recommend” e “we suggest”? La versione 2004
di queste linee guida (“we recommend”) avrebbe
ostacolato – secondo gli autori dello studio CORTICUS
– il reclutamento dei pazienti in un trial dove la terapia
corticosteroidea veniva confrontata con un placebo. È
più utile la versione 2008 (“we suggest”)
di queste autorevoli linee guida? Forse no. E, soprattutto,
uno si chiede su quale base venga suggerito oggi di usare
idrocortisone in questa drammatica condizione clinica, dalla
quale un paziente su tre non sopravvive. Sembra quasi che
ci sia un timore reverenziale nei confronti di farmaci “storici”,
dai quali ci si aspetta che siano efficaci (e sicuri) per
definizione, a prescindere dalla necessità di dimostrarlo.
Come indicato nell’editoriale di Simon Finfer (N
Engl J Med 2008;358:188-90), “reliable
treatment recommendations will be possible only if a much
lager trial is conducted”. Quanto più grande?
Per evidenziare una riduzione relativa del rischio del 15%
da un tasso di mortalità del 35% (quindi scendere dal
35% al 30%, il che equivale ad avere un NNT atteso = 20) ci
vuole uno studio di circa 2600 pazienti. Quale impatto avrà
una raccomandazione di grado 2C circa l’uso dell’idrocortisone
nello shock settico sui Comitati Etici degli ipotetici centri
che saranno invitati a partecipare a questo ipotetico trial
“definitivo”, nuovamente (e giustamente) controllato
con placebo? Non sarebbe stato più utile dire alla
comunità medico-scientifica che non ci sono dati sufficienti
sui quali basare una qualunque raccomandazione, e che la sostanziale
incertezza circa il profilo beneficio/rischio della terapia
corticosteroidea nello shock settico richiede un trial di
mortalità di dimensioni adeguate?
Infine, una breve considerazione sul finanziamento di trial
clinici di questo tipo. Sia lo studio francese di 300 pazienti
che lo studio internazionale di 500 pazienti sono stati finanziati
con fondi pubblici (vari enti, inclusa la Commissione Europea).
Tipicamente, questi fondi sono largamente inadeguati per finanziare
trial clinici randomizzati di dimensioni realistiche, sia
in assoluto (rispetto ai costi) sia relativamente alla competizione
per gli stessi centri e per gli stessi pazienti da parte di
studi clinici finanziati da uno sponsor industriale. Con alcune
debite eccezioni (ad esempio, trial clinici di farmaci “orfani”
nelle malattie “rare”), non è nell’interesse
della comunità medico-scientifica, né tanto
meno di quella dei pazienti, che si facciano – con fondi
pubblici – trial clinici di dimensioni inadeguate (rispetto
alla necessità di testare un’ipotesi realistica,
utilizzando un end-point primario clinicamente rilevante).
Trial clinici come quelli discussi sopra – nonostante
le migliori intenzioni degli autori – possono soltanto
produrre risultati fuorvianti o non conclusivi.
Se gli enti pubblici europei vogliono continuare a finanziare
questo tipo di ricerca clinica è necessario che almeno
uno zero sia aggiunto al budget complessivo (come avviene
in USA per studi analoghi finanziati dai National Institutes
of Health). Se non c’è questa volontà,
o non ci sono le risorse necessarie, è forse più
utile che questi fondi pubblici vengano spesi per finanziare
studi più piccoli di carattere meccanicistico o di
altra natura.
Carlo Patrono
Istituto di Farmacologia
Università Cattolica del Sacro Cuore
Roma
carlo.patrono@rm.unicatt.it
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