| Il Trial Clinico del Mese
- A cura del Prof. Carlo Patrono
Novembre 2008
Rosuvastatin
to Prevent Vascular Events in Men and Women with Elevated
C-Reactive Protein - Ridker et al for the JUPITER
Study Group
N Engl J Med 2008;359:2195-207.
La mia attesa per i risultati dello studio JUPITER inizia
alle 7 di mattina di Domenica 9 Novembre, correndo con uno
degli autori per le strade ancora addormentate di New Orleans,
dove sta per cominciare il meeting annuale dell’American
Heart Association. Insieme con noi corre – senza esserci
dati un appuntamento – una marea di gente. Arrivando
in vicinanza del Mississippi una persona ci chiede “is
there a race?”, il mio amico risponde “no, it’s
just cardiologists”. È una giornata bellissima,
insolitamente limpida per il clima tipicamente umido della
Louisiana. I danni dell’uragano Kathrina non si vedono
più nella zona centrale di New Orleans, e la recente
elezione di Obama ha creato un clima di grandi aspettative
che si leggono negli occhi delle persone che incontri.
La presentazione dello studio JUPITER è prevista per
le 4 del pomeriggio e c’è un embargo sui risultati
dello studio fino alle 9 di mattina che il mio amico intende
rispettare. Mi faccio spiegare il razionale dello studio:
si tratta di testare l’ipotesi, avanzata da Paul Ridker,
che un livello elevato di proteina C-reattiva (CRP) –
in presenza di livelli di LDL-colesterolo al di sotto della
soglia per considerare un trattamento farmacologico –
possa identificare una popolazione ad “alto rischio”
di eventi cardiovascolari in grado di beneficiare degli effetti
“anti-infiammatori” di una statina in prevenzione
primaria. Obietto che, in assenza di una popolazione di controllo
con livelli normali di CRP, sarà difficile stabilire
un nesso di causalità tra la riduzione di questo marker
aspecifico di infiammazione e la riduzione di eventi. Dal
punto di vista meccanicistico mi sembra improbabile che i
risultati dello studio possano superare la barriera bostoniana
del “so what?”. Però la dimensione dell’effetto
potrebbe rappresentare un aspetto importante della rilevanza
clinica dello studio. Provo ad azzardare qualche ipotesi numerica.
Il mio amico accelera il passo, e poi sentenzia “it’s
a home-run” (espressione del baseball per indicare un
tiro fuoricampo, imprendibile).
OK, assumiamo che la rosuvastatina abbia ridotto in maniera
importante il rischio di eventi vascolari maggiori: il problema
sarà la dimensione del beneficio assoluto, dato che
non mi aspetto che il tasso annuale di questi eventi possa
– nel contesto di un trial clinico contemporaneo –
superare di molto l’un per cento. Il flusso di endorfine,
che si attiva correndo, mi fa sparare un numero di NNT (numero
di persone da trattare per prevenire un evento) compreso tra
100 e 200. Il mio amico non fa una piega, ma cambia discorso.
Siamo sulla via del ritorno e, tra poco, potremo ragionare
sui numeri reali. Alle 9 sono nella sede del congresso e apro
la mia posta elettronica. C’è un early release
del New England Journal of Medicine che pubblica on-line lo
studio JUPITER. Leggendo l’abstract i risultati sembrano
sensazionali, tanto da aver fatto interrompere prematuramente
lo studio dopo meno di due anni di follow-up rispetto ai 4
anni previsti dal protocollo. Resisto alla tentazione di leggere
il lavoro.
La presentazione di Paul Ridker nel pomeriggio è lucida
e appassionata. Ridker ha pubblicato una serie impressionante
di lavori nel corso degli ultimi 12 anni: sul valore predittivo
della CRP come marker indipendente di rischio cardiovascolare;
sull’apparente modifica degli effetti dell’aspirina
in funzione dei livelli di CRP (suggerendo, sulla base di
un’analisi per sotto-gruppi del Physicians’ Health
Study, che l’aspirina possa ridurre il rischio di un
primo infarto anche attraverso un effetto anti-infiammatorio);
e sulla capacità delle statine di ridurre i livelli
di CRP. Una parte del costo dei kit commerciali per misurare
la CRP ad alta sensibilità serve a pagare royalties
al Brigham and Women’s Hospital – dove Paul Ridker
lavora – per brevetti nei quali figura come co-inventore.
Una delle cose che mi colpiscono nella presentazione dei risultati
è il valore di NNT: 25. “Ho toppato di brutto”
penso tra me e me. Poi, nelle conclusioni, sostiene che una
diffusa applicazione di questa strategia di prevenzione primaria
potrebbe evitare, nell’arco di 5 anni, 250.000 nuovi
casi di eventi e procedure cardiovascolari, soltanto negli
Stati Uniti. Bingo! Il giorno dopo, la notizia è sulla
prima pagina del New York Times. Nelle pagine interne, viene
riprodotta una figura del lavoro che mostra le curve di Kaplan
Meier degli eventi che compongono l’end-point primario
nei due gruppi di trattamento. Confesso che fa un certo effetto!
Mi dico: lo leggerò in aereo, sulla via del ritorno,
e magari ci scrivo “Il Trial Clinico del Mese”.
L’ho letto durante il volo New Orleans-Atlanta, ed eccomi
sul lungo volo Atlanta-Roma a cercare di raccontarvelo, dopo
una pausa di riflessione.
Lo studio JUPITER ha reclutato 17.802 uomini (di almeno 50
anni di età) e donne (di almeno 60 anni) apparentemente
sani, con valori di LDL-colesterolo inferiori a 130 mg/dl
e con livelli di CRP eguali o superiori a 2,0 mg/L. Dopo un
mese di run-in con placebo, per controllare la compliance,
queste persone sono state randomizzate – nell’arco
di 4 anni – a ricevere rosuvastatina 20 mg/die o placebo.
Il protocollo prevedeva 11 visite di follow-up fino a 60 mesi
dalla randomizzazione. L’end-point primario dello studio
era rappresentato dalla combinazione di infarto miocardico
non fatale, ictus cerebrale non fatale, ospedalizzazione per
angina instabile, rivascolarizazzione arteriosa, o morte per
cause cardiovascolari. Il calcolo della dimensione del campione
richiedeva il raggiungimento di 520 eventi confermati dell’end-point
primario, per avere un potere statistico del 90% per dimostrare
una riduzione relativa del rischio di questi eventi del 25%.
Il protocollo prevedeva due analisi ad interim con delle regole
per fermare lo studio, nel caso di superamento di una certa
soglia di efficacia. Questa soglia è stata superata
alla prima valutazione prevista, e il Data and Safety Monitoring
Board ha votato di raccomandare l’interruzione dello
studio il 29 marzo 2008.
La popolazione reclutata da 1.315 centri in 26 paesi aveva
un’età mediana di 66 anni e comprendeva un 38%
di donne. Oltre il 50% di questi soggetti avevano più
di 65 anni, circa il 60% erano ipertesi, circa un terzo erano
obesi e – sulla base dei principali fattori di rischio
cardiovascolare – circa la metà avevano un rischio,
calcolato secondo il Framingham score, superiore al 10% a
10 anni. I valori basali di LDL-colesterolo erano di 108 mg/dl
e quelli di CRP circa 4,2 mg/L. Questi parametri sono stati
ridotti dalla rosuvastatina nella misura del 50% e del 37%,
rispettivamente.
Dopo circa 2 anni di follow-up, il tasso annuale di eventi
dell’end-point primario era di 1,36% nel gruppo placebo
e 0.77% nel gruppo rosuvastatina: HR 0,56 (95% CI 0,46-0,69,
P<0,00001). Estrapolando questa differenza ad un trattamento
per 5 anni, gli autori riportano un valore di NNT=25 per la
prevenzione di un evento dell’end-point primario. Le
singole componenti dell’end-point primario risultavano
uniformemente ridotte nella misura del 40-50% e c’era
una riduzione statisticamente significativa della mortalità
totale del 20%.
Il trattamento con rosuvastatina risultava ben tollerato,
senza alcun segnale di tossicità muscolare, epatica
o renale. C’era, tuttavia, un lieve aumento dell’emoglobina
glicata nel gruppo trattato con rosuvastatina rispetto al
placebo (5,9 vs 5,8%, P=0,001) ed una maggiore frequenza di
diabete di nuova diagnosi riportata dal medico (3,0 vs 2,4%,
P=0,01).
Nella discussione gli autori enfatizzano come la riduzione
relativa del rischio osservata nello studio JUPITER sia circa
due volte maggiore di quella attesa sulla base della riduzione
dei livelli di LDL-colesterolo: 47% vs 25%. Questa apparente
discrepanza, che Ridker et al attribuiscono alla riduzione
dei livelli elevati di CRP, è probabilmente più
apparente che reale. Infatti il limite superiore del 95% CI
(0,69) non è molto distante dalla riduzione relativa
del rischio attesa; inoltre l’interruzione prematura
del trial può aver esagerato la stima di efficacia
(cf. Bassler
et al. Early stopping of randomized trials for overt efficacy
is problematic. J Clin Epidemiol 2008;61:241-246).
Che dire quindi di questo clamoroso “home run”?
A me sembra che il punto segnato dalla squadra del Brigham
and Women’s Hospital rappresenti un “vantaggio”
più modesto di quello apparente, sia dal punto di vista
della conoscenza che dal punto di vista delle applicazioni
pratiche. Per quanto riguarda il ruolo dell’infiammazione
nella genesi delle complicanze aterotrombotiche, questo studio
non è in grado di far avanzare più che tanto
la nostra comprensione, sia perché manca un gruppo
di controllo importante (quello delle persone con livelli
normali di CRP), sia perché la maggior parte del beneficio
clinico della rosuvastatina può essere spiegato dalla
riduzione dei livelli di LDL-colesterolo. Dal punto di vista
delle potenziali applicazioni su vasta scala di questa strategia
di screening (misurazione di CRP) e prevenzione primaria (con
rosuvastatina), c’è da ragionare sui seguenti
termini del problema:
1. La dimensione del beneficio osservato è relativamente
modesta: se la calcoliamo sulla base degli “hard”
end-points (infarto, ictus o morte per cause cardiovascolari),
come si fa abitualmente per confrontare interventi farmacologici
diversi nel campo cardiovascolare, si passa da un tasso annuale
di 0,85% con placebo al 0,45% con rosuvastatina. Quindi, il
beneficio assoluto è di 4 eventi vascolari maggiori
evitati per 1.000 persone trattate con rosuvastatina per un
anno: NNT=250 (e non i 25 riportati sul lavoro, mettendo insieme
“soft” e “hard” end-points ed estrapolando
il beneficio a 5 anni di trattamento). Inoltre a questa stima
puntuale di 250 va applicata l’incertezza statistica
che deriva dal 95% CI della riduzione relativa del rischio,
quindi: si va da un valore minimo di 196 ad un valore massimo
di 385. Andranno fatte valutazioni di costo/beneficio per
decidere in quali circostanze utilizzare questa strategia
rispetto ad altre.
2. Anche se apparentemente rassicurante per i due anni di
trattamento, il profilo di sicurezza di questa strategia nel
lungo termine (com’è necessariamente un intervento
di prevenzione primaria) rimane inesplorato, su almeno due
fronti. Quello della sicurezza di livelli estremamente bassi
di LDL-colesterolo, e quello della sicurezza della rosuvastatina.
In questo ambito il problema del diabete mellito di nuova
diagnosi rimane da chiarire.
Stiamo atterrando. Buona lettura!
Carlo Patrono
Istituto di Farmacologia
Università Cattolica del Sacro Cuore
Roma
carlo.patrono@rm.unicatt.it
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