SOCIETA' ITALIANA DI FARMACOLOGIA
LO STUDIO OSSERVAZIONALE DEL MESE
Psychotropic drugs associated with corrected QT interval prolongation
Van Noord C, Straus SM, Sturkenboom MC, Hofman A, Aarnoudse AJ, Bagnardi
V, Kors JA, Newton-Cheh C, Witteman JC, Stricker BH
J Clin Psychopharmacol. 2009; 29: 9-15.
Lo Studio
Osservazionale del Mese – A cura del Dr. Giampiero Mazzaglia
Febbraio 2009
Psychotropic
drugs associated with corrected QT interval prolongation
Van Noord C, Straus SM, Sturkenboom MC, Hofman A, Aarnoudse
AJ, Bagnardi V, Kors JA, Newton-Cheh C, Witteman JC, Stricker
BH
J Clin Psychopharmacol. 2009; 29: 9-15.
Nell’ultimo decennio una delle più frequenti
cause di ritiro o di restrizione alla prescrizione per i farmaci
immessi sul mercato è stata causata dall’insorgenza
di un rallentamento della ripolarizzazione delle cellule cardiache
che determina un prolungamento della durata del potenziale
d’azione, da rilevare come prolungamento dell’intervallo
Q-T sull’elettrocardiogramma (ECG). Oggi è noto
che tale anomalia nei normali meccanismi di ripolarizzazione
può determinare torsade de pointes e morte improvvisa
per il sopraggiungere di gravi tachiaritmie ventricolari.
Esiste un notevole numero di farmaci, in particolar modo non
cardiaci, che è in grado di ritardare la ripolarizzazione
e di indurre fenomeni come la torsade de pointes. Questi sono
farmaci ad ampio utilizzo in comunità determinando
pertanto un crescente problema di sanità pubblica.
Non è un caso che negli ultimi anni sono state pubblicate
diverse liste di farmaci non cardiaci causa di aritmie e di
prolungamento del tratto Q-T. Un limite di tali liste è
rappresentato dal fatto che esse sono basate su evidenze empiriche
e non definitive. Inoltre, non è spesso chiaro se i
farmaci non inclusi in queste liste, come ad esempio i farmaci
psicotropi, vengano esclusi in quanto non esistono dati in
merito o perché realmente non possiedano tali potenziali
pro-aritmogeni.
Il presente studio prospettico di coorte è stato realizzato
al fine di valutare se i farmaci psicotropi, noti e non noti
per avere un effetto pro-aritmogeno, siano associati con il
prolungamento del tratto Q-T e se questo rappresenti un effetto
di classe oppure un effetto farmacologico individuale.
Lo studio è stato condotto come parte del Rotterdam
Study, uno studio prospettico di coorte iniziato con una visita
di baseline nel periodo 1990-1993 che ha visto la partecipazione
di tutti i residenti del sobborgo di Ommoord, di età
maggiore di 55 anni. Per la presente indagine sono stati selezionati
3.377 uomini e 4.845 donne (con età >=55 anni) con
almeno una valutazione all’ECG. L’outcome primario
è rappresentato dalla lunghezza dell’intervallo
Q-T ad ogni ECG. In questo studio gli autori hanno incluso
i farmaci di interesse gli antidepressivi e gli antipsicotici,
identificati tramite un database di prescrizioni; tali farmaci
sono stati classificati in base alla loro potenzialità
di determinare torsade de pointes (classe 1 alta vs. classe
4 bassa). La data indice è stata considerata come la
data di prima misurazione dell’ECG.
Sono stati condotti tre tipi di analisi per valutare queste
associazioni. La prima analisi (cross-sectional) ha considerato
tutte le possibili misurazioni all’ECG, fino ad un massimo
di quattro per paziente. Poiché le misure ripetute
nello stesso soggetto sono altamente correlate, l’analisi
sugli intervalli Q-T è stata effettuata attraverso
modelli di regressione per misure ripetute aggiustato per
età, sesso, diabete mellito, ipertensione, infarto
del miocardio, scompenso cardiaco ed uso di farmaci che prolungano
il tratto Q-T di classe 1. La seconda analisi (longitudinale)
ha valutato lo scostamento nella lunghezza del tratto Q-T
tra due valutazioni ECG. La terza analisi ha valutato attraverso
modelli di regressione per misure ripetute l’associazione
tra i diversi farmaci psicotropi ed il rischio di prolungamento
del tratto Q-T. Tutte le analisi sono state aggiustate per
le stesse covariate utilizzate nell’analisi cross-sectional.
I risultati sono stati i seguenti:
• Degli 8.222 partecipanti,
813 (9,9%) hanno sviluppato un prolungamento del tratto Q-T
durante il follow-up; di questi, 492 partecipanti (74,4% donne)
facevano uso di farmaci psicotropi al momento della valutazione
ECG;
• Nell’analisi cross-sectional l’uso di
farmaci psicotropi è risultato associato ad un significativo
aumento dell’intervallo Q-T, rispetto ai non-utilizzatori.
Un maggiore effetto è stato riscontrato per olanzapina
e tioridazina tra gli antipsicotici, nonché per gli
antidepressivi triciclici.
• L’analisi longitudinale ha confermato i risultati
della prima analisi. Iniziare antidepressivi triciclici ha
aumentato significativamente l’intervallo Q-T di 6,9
millisecondi (IC 95%: 3,1-10,7) tra misurazioni ECG consecutive,
rispetto a chi non utilizzava antidepressivi triciclici; tale
effetto è risultato particolarmente evidente per amitriptilina
(8,5 millisecondi; IC 95%: 2,8-14,2), maprotilina (13.9 millisecondi;
IC 95%: 3,6-24,3), e nortriptilina (35,3 millisecondi; IC
95%: 8,0-62,6);
• Complessivamente l’uso di farmaci psicotropi
aumenta il rischio di prolungamento del tratto Q-T. Singolarmente
tale effetto è stato dimostrato per il penfluridolo
(OR: 1.27 [IC 95%: 1.08-1.48]), il litio (OR: 1.07 [IC 95%:
1.01-1.15]), l’amitriptilina (OR: 1.05 [IC 95%: 1.02-1.08])
e la maprotilina (OR: 1.13 [IC 95%: 1.07-1.19]).
I risultati del presente studio
di coorte confermano l’importanza degli antidepressivi
e degli antipsicotici come potenziali responsabili del prolungamento
del tratto Q-T. In particolar modo, gli antidepressivi triciclici
hanno riportato un effetto di classe, quando confrontato con
i non utilizzatori. Per molti farmaci non è stata confermata
la letteratura, probabilmente alla luce del limitato campione
utilizzato. La maprotilina, che è risultata chiaramente
associata alla sindrome del Q-T lungo, rappresenta viceversa
una novità rispetto alla letteratura oggi disponibile.
Negli altri casi, questo studio rappresenta una conferma alle
osservazioni già emerse in passato (es. litio, tioridazina).
Bisogna tuttavia considerare alcuni possibili limiti. In primo
luogo alcuni partecipanti sono stati persi al follow-up, sebbene
l’esiguo numero (196 su 10,994) permette di escludere
un possibile bias. Inoltre l’associazione tra utilizzo
di farmaci psicotropi e morte improvvisa non è stata
valutata direttamente a causa del numero esiguo di soggetti
esposti. Tuttavia, è stato dimostrato in letteratura
che il prolungamento del QTc rappresenterebbe un importante
fattore di rischio di morte cardiaca improvvisa. In conclusione,
la conferma di un effetto di classe dei triciclici associato
all’insorgenza di sindrome del Q-T lungo suggerisce
di monitorizzare con attenzione tutti i pazienti per i quali
si ritiene necessario un trattamento con tali farmaci.
Giampiero Mazzaglia
Società Italiana di Medicina Generale
Agenzia Regionale di Sanità della Toscana
Firenze
mazzaglia.giampiero@simg.it
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