SOCIETA' ITALIANA DI FARMACOLOGIA
LO STUDIO OSSERVAZIONALE DEL MESE
Comparative effectiveness of different beta-adrenergic
antagonists on mortality among adults with heart failure in clinical
practice
Go AS, Yang J, Gurwitz JH, Hsu J,
Lane K, Platt R.
Arch Intern Med. 2008; 168: 2415-21.
Lo Studio Osservazionale
del Mese – A cura del Dr. Giampiero Mazzaglia
Gennaio 2009
Comparative
effectiveness of different beta-adrenergic antagonists on
mortality among adults with heart failure in clinical practice
Go AS, Yang J, Gurwitz JH, Hsu J, Lane K, Platt R.
Arch Intern Med. 2008; 168: 2415-21.
Lo scompenso cardiaco congestizio colpisce più di 5
milioni di Americani e rappresenta la principale causa di
ospedalizzazione e morte determinando un sostanziale eccesso
di costi sanitari. I farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina
(ACE inibitori/sartani) hanno mostrato di avere effetti favorevoli
sulla morbidità e sulla mortalità in pazienti
affetti da scompenso e rappresentano i farmaci di prima scelta.
Le evidenze scientifiche provenienti dai trial clinici randomizzati
(RCT) hanno dimostrato l’effetto benefico anche per
i ß-bloccanti (metoprololo succinato a rilascio prolungato,
bisoprololo, carvedilolo, nebivololo) in pazienti scompensati
con ridotta funzione ventricolare sinistra. Ciononostante,
diversi RCT su ß-bloccanti come il bucindolo ed il xamoterolo
hanno rafforzato alcune argomentazioni relative ad un effetto
di classe negativo. Inoltre, esistono poche evidenze provenienti
da RCT che abbiano confrontato tra loro i diversi ß-bloccanti,
incluso l’atenololo che rappresenta il ß-bloccante
più utilizzato nella pratica clinica.
Il presente studio di coorte, pubblicato su Archives, è
stato realizzato al fine di confrontare la mortalità
associata al trattamento con ß-bloccanti in 11.326 adulti
sopravvissuti in seguito ad ospedalizzazione per scompenso
cardiaco tra il 2001 ed il 2003. I dati sono stati ottenuti
dal Kaiser Permanente of Northern California e dall’Harvard
Pilgrim Health Care, due ampi sistemi integrati di cure sanitarie
statunitensi. Sono stati identificati tutti i pazienti dimessi
con prima diagnosi di scompenso cardiaco ed individuate le
prescrizioni di ß-bloccanti nei 12 mesi precedenti l’ospedalizzazione
e nei 12 mesi successivi. L’esposizione ai ß-bloccanti
è stata definita continuativa se tra la fine di una
prescrizione e quella successiva non intercorreva un periodo
superiore a 14 giorni. Nel caso in cui erano presenti più
di un ß bloccante, veniva utilizzata la prescrizione
più duratura. Potevano verificarsi anche degli switch
durante il follow up ed il tempo-persona di esposizione per
ogni ß-bloccante veniva calcolato per ciascun soggetto.
Le categorie di esposizione sono state definite come segue:
atenololo, metoprololo tartrato, carvedilolo, altri ß-bloccanti
e nessun ß-bloccante. I pazienti sono stati seguiti
per i 12 mesi successivi alla dimissione e valutato il tasso
di mortalità (outcome) tra le diverse coorti. Sono
state condotte delle analisi multivariate al fine di valutare
l’effetto di altre variabili, principalmente cliniche
e demografiche, che potessero influenzare l’associazione.
I risultati sono stati i seguenti:
• Tra 11.326 adulti sopravvissuti
all’ospedalizzazione per scompenso cardiaco, 7.976 hanno
ricevuto un ß-bloccante, di cui il 38,5% atenololo,
il 43,2% metoprololo tartrato, il 11,6% carvedilolo, ed il
6,7% altri ß-bloccanti;
• Il tasso di mortalità durante 12 mesi di follow-up
è variato in base all’esposizione ed al tipo
di ß-bloccante (atenololo: 20.1/100 anni persona; metoprololo
tartrato: 22.8/100 anni persona; carvedilolo: 17.7/100 anni
persona; altri ß-bloccanti: 21.9/100 anni persona; nessun
trattamento: 37.0/100 anni persona);
• Il rischio di morte, quando aggiustato per diversi
fattori di confondimento, è risultato pari a 1.16 (IC
95%: 1.01-1.34) per il metoprololo ed a 1.63 (IC 95%: 1.44-1.84)
per chi non assume ß-bloccanti, se confrontato con l’atenololo;
• Rispetto all’atenololo, non si sono osservate
differenze significative di rischio per il carvedilolo (HR,
1.16; IC 95%: 0.92-1.44) anche dopo aver aggiustato per i
vari fattori di confondimento.
I risultati del presente studio
di coorte suggeriscono che in confronto all’atenololo
il rischio di mortalità in pazienti affetti da scompenso
cardiaco è lievemente superiore nei pazienti trattati
con metoprololo tartrato, ma non in quelli trattati con carvedilolo.
Tali evidenze sono state confermate anche in diverse analisi
di sensibilità, in particolare nei pazienti con una
documentata riduzione della funzione ventricolare sinistra,
sebbene una parziale spiegazione a questi risultati potrebbe
essere determinata dalla tendenza ad utilizzare carvedilolo
in pazienti più giovani e con minor grado di severità
clinica globale. Nonostante l’ampiezza del campione
selezionato la completezza dei dati relativi ai fattori di
confondimento e la variabilità geografica che aumenta
la validità esterna dello studio, bisogna tuttavia
considerare alcuni possibili limiti. In primo luogo, non è
stato possibile ricavare informazioni sui dosaggi. La valutazione
della funzionalità sistolica ventricolare non è
stata valutata in tutto il campione. Infine, non sono state
considerate altre variabili come lo stile di vita o il BMI
che possono influenzare l’esito finale. Inoltre, come
in ogni studio osservazionale che intenda valutare l’effectiveness,
esistono diversi rischi di residual confounding. Per mitigare
l’impatto di tali distorsioni sulla stima del rischio:
1) l’analisi è stata limitata solo ai pazienti
trattati con ß-bloccanti, 2) le stime del rischio sono
state aggiustate per variabili tempo-dipendente di esposizione
ai farmaci; 3) le stime sono state aggiustate in base alla
probabilità iniziale di ricevere il carvedilolo rispetto
agli altri ß-bloccanti (propensity score).
Da questi dati emerge chiara l’esigenza di ulteriori
ricerche finalizzate a valutare l’efficacia clinica
di tutti i ß-bloccanti utilizzati nel trattamento dello
scompenso e non soltanto quelli che hanno già l’indicazione
approvata. Infatti, se tali dati fossero confermati potrebbero
avere delle forti implicazioni nell’ottimizzare il trattamento
e migliorare l’esito nei pazienti scompensati ad alto
rischio. Naturalmente, vista la natura osservazionale dello
studio, gli autori sottolineano l’importanza di confermare
tali risultati con RCT formali.
Giampiero Mazzaglia
Società Italiana di Medicina Generale
Agenzia Regionale di Sanità della Toscana
Firenze
mazzaglia.giampiero@simg.it
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