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Lo Studio
Osservazionale del Mese – A cura del Dr. Giampiero Mazzaglia
Marzo 2009
Risk of Adverse Outcomes Associated With Concomitant Use of
Clopidogrel
and Proton Pump Inhibitors Following Acute Coronary Syndrome
Ho PM, Maddox TM, Wang L, Fihn SD, Jesse RL, Peterson ED,
Rumsfeld JS.
JAMA 2009; 301: 937-944.
Il trattamento combinato con clopidogrel ed acido acetilsalicilico
(ASA), ha dimostrato, rispetto all’ASA, una maggiore
riduzione (i.e. dal 10 al 15%) del rischio di eventi cardiovascolari
successivi ad ospedalizzazione per sindrome coronarica acuta
(SCA) [Yusuf S, et al. N Engl J Med. 2001;345:494-502].
Gli inibitori di pompa protonica (IPP) vengono generalmente
prescritti in associazione al clopidogrel con l’obiettivo
di ridurre il maggiore rischio emorragico associato ad una
duplice terapia antiaggregante. Tuttavia, resta ancora piuttosto
controversa la possibile influenza degli IPP sul profilo di
efficacia e sicurezza del clopidogrel; diversi studi hanno
infatti dimostrato una riduzione della capacità antiaggregante
di clopidogrel successiva alla somministrazione concomitante
con IPP. A tal proposito, l’FDA
ha sottolineato che la variabilità nel
profilo di efficacia di clopidogrel può essere attribuita,
oltre che al polimorfismo dei metaboliti di questo farmaco,
anche alla possibile interferenza di alcuni farmaci, in particolare
gli IPP. Pertanto, la stessa FDA ha sottolineato la necessità
di ulteriori studi per chiarire questo aspetto. Per colmare
questa carenza informativa gli autori del presente studio
di coorte, pubblicato di recente su JAMA, hanno confrontato
i tassi di mortalità e l’ospedalizzazione per
SCA (i.e. infarto miocardico ed angina instabile) in una coorte
di pazienti trattati con clopidogrel con e senza associazione
concomitante con IPP.
Lo studio è stato condotto come parte del Cardiac Care
Follow-up Clinical Study che utilizza dati nazionali (USA)
provenienti dal Veterans Health Administration (VHA). Sono
stati selezionati 8.205 pazienti dimessi dall’ospedale
nel periodo Ottobre 2003 – Gennaio 2007 con SCA documentato
dall’ECG, da elevati livelli di troponina o da altri
dati clinici e per i quali è stata registrata, nel
periodo successivo alla dimissione, una prescrizione con clopidogrel.
L’endpoint primario era rappresentato dalla mortalità
per tutte le cause o dalla ricorrenza di un ospedalizzazione
per SCA. Gli endpoints secondari sono stati i seguenti: (1)
ricorrenza di ospedalizzazione per SCA; (2) procedure di rivascolarizzazione,
angioplastica o by-pass aorto-coronarici; (3) mortalità
per tutte le cause. Una regressione logistica multivariata
ha valutato il rischio di morte o ospedalizzazione attraverso
il confronto tra i soggetti in trattamento concomitante con
clopidogrel ed IPP (almeno una prescrizione), in confronto
al solo uso di clopidogrel. Successivamente, per evitare possibili
distorsioni dovute al confounding by indication [Salas
M, et al. Am J Epidemiol 1999;149:981-3.], l’analisi
è stata ristretta ai soli utilizzatori di IPP (n=5244).
Il tempo di esposizione a clopidogrel ed IPP nel corso di
tutto il follow-up è stato rilevato dai dati di prescrizione
farmaceutica ed ha portato alla classificazione dei pazienti
in base alle seguenti modalità di esposizione: (1)
clopidogrel + IPP; (2) clopidogrel senza IPP; (3) IPP senza
clopidogrel; (4) nessuna esposizione. Poiché la modalità
di esposizione è stata trattata come variabile tempo-dipendente
i pazienti hanno avuto la possibilità di cambiare categoria
nel corso di tutto il follow-up. Analisi di sopravvivenza
univariate (i.e. Aalen cumulative hazard) e multivariate (i.e.
Cox proportional hazard) hanno fornito la stima del rischio
associato al trattamento concomitante con clopidogrel + IPP,
rispetto al solo clopidogrel. A conferma della robustezza
dei risultati principali, sono state messe a punto diverse
analisi sensibilità. Poiché i pazienti con una
storia di sanguinamento gastrointestinale possono essere associati
sia all’uso di IPP che all’insorgenza degli endpoints
considerati, essi sono stati esclusi dalla prima analisi di
sensibilità (n=414). Per lo stesso motivo una seconda
analisi ha escluso i pazienti con una storia pregressa per
qualsiasi forma di sanguinamento non traumatico (n=1288).
Una terza analisi ha escluso tutti i pazienti che nel corso
del follow-up hanno ricevuto almeno una prescrizione di H2-antagonisti.
Infine, è stato condotto uno studio caso-controllo,
dove i casi di morte o SCA sono stati appaiati a 10 controlli.
Con tale approccio è stato possibile valutare l’effetto
della dose e della durata del trattamento concomitante con
IPP sugli esiti considerati. Un altro elemento di analisi
è stato rappresentato dalla valutazione dell’associazione
tra IPP prescritti senza il clopidogrel e gli endpoints considerati.
La mancanza di associazione, rappresenta infatti una prova
a supporto della conclusione che è l’interazione
farmacologica a provocare gli eventi avversi, piuttosto che
la singola esposizione ad IPP.
I risultati sono stati i seguenti:
• Degli 8.205 pazienti
con SCA in trattamento con clopidogrel alla dimissione, il
63,9% ha ricevuto nel corso di tutto il follow-up almeno una
prescrizione di IPP. La regressione logistica indica che l’uso
concomitante di IPP e clopidogrel ha aumentato significativamente
il rischio di morte e/o SCA (OR, 1,25; 95% IC: 1,11-1,41).
Per gli endpoints secondari l’uso combinato è
rimasto significativo per la ricorrenza di SCA (OR, 1,86;
95% IC: 1,57-2,20) e per le procedure di rivascolarizzazione
(OR, 1,49; 95% IC: 1,30-1,71).
• Nella coorte di pazienti con almeno una prescrizione
di IPP nel corso del follow-up (n=5244), l’uso concomitante
di clopidogrel e IPP ha aumentato il rischio di morte ed ospedalizzazione
per SCA di 1,27 (95% IC: 1,10-1,46), rispetto all’esposizione
con clopidogrel senza IPP. Una storia pregressa di sanguinamento
gastrointestinale, nonché l’esclusione dei pazienti
con prescrizioni di H2-antagonisti non ha modificato significativamente
la stima del rischio.
• Lo studio caso-controllo ha mostrato un rischio di
morte o SCA quando si è confrontato il trattamento
concomitante con IPP + clopidogrel vs. clopidogrel (OR, 1,32;
95% IC: 1,14-1,54). Non è stata osservata alcuna relazione
dose-risposta. Viceversa, un aumento del tempo di esposizione
concomitante del 10% è risultato associato ad un aumento
del rischio (OR, 1,07; 95% IC: 1,05-1,09).
• Nei pazienti non esposti a clopidogrel la prescrizione
di IPP non è risultata associata ad un aumento del
rischio di morte o SCA.
I risultati del presente studio
di coorte confermano l’ipotesi di un attenuazione dell’attività
antiaggregante del clopidogrel da parte degli IPP. I risultati
sono consistentemente simili in tutte le analisi di sensibilità
e mostrano, tra l’altro, che è l’interazione
clopidogrel + IPP e non la singola categoria terapeutica ad
essere associata con gli eventi avversi. Studi precedenti
potrebbero suggerire alcuni meccanismi fisiopatologici associati
all’insorgenza di tali eventi. Infatti, questi medicamenti
condividono le stesse vie metaboliche mediate dagli isoenzimi
epatici CYP2C19. Gli autori suggeriscono inoltre, a supporto
dei risultati e dell’ipotesi fisiopatologica, l’associazione
tra durata dell’esposizione concomitante e l’aumento
del rischio di eventi avversi. Inoltre, essi giustificano
la mancata dose-risposta con una scarsa variabilità
nel dosaggio effettivamente prescritto, nonché nel
fatto che la dose di IPP generalmente prescritta è
in grado di inibire completamente la produzione del metabolita
attivo del clopidogrel CYP2C19-mediato.
Bisogna tuttavia considerare questo studio alla luce di alcuni
possibili limiti. In primo luogo dal 2003 negli USA gli IPP
sono disponibili come OTC e pertanto alcune prescrizioni possono
essere sfuggite all’analisi. Infine, sono presenti i
classici limiti degli studi osservazionali e pertanto non
è da escludere la presenza di residual confounding
a contributo dell’associazione. Tuttavia, i risultati
osservati supportati dagli studi fisiopatologici consolidano
l’ipotesi di partenza e portano a valutare con attenzione
un uso a lungo termine di IPP pazienti ad alto rischio cardiovascolare.
Giampiero Mazzaglia
Società Italiana di Medicina Generale
Agenzia Regionale di Sanità della Toscana
Firenze
mazzaglia.giampiero@simg.it
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