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Il Trial Clinico del Mese
- A cura del Prof. Carlo Patrono
Ottobre 2009
Ticagrelor
versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes
Wallentin et al for the PLATO Investigators
N Engl J Med 2009; 361: 1045-57.
Lo studio PLATO che ho scelto di commentare
questo mese è stato presentato al congresso della European
Society of Cardiology (ESC) il 30 Agosto e pubblicato sulla
versione stampata del New England Journal of Medicine il 10
Settembre. I risultati non hanno deluso le aspettative delle
migliaia di cardiologi che assiepavano la prima Hot Line Session
del congresso: seduti, in piedi, sdraiati per terra (quelli
più fortunati) o davanti ai teleschermi fuori dell’auditorium.
Lars Wallentin, il cardiologo svedese che ha coordinato lo
studio e lo ha presentato all’ESC è lo stesso
che circa 20 anni fa aveva pubblicato lo studio RISC (Lancet
1990; 336:827-30), uno degli studi fondamentali nel dimostrare
l’efficacia dell’aspirina a basse dosi (75 mg
una volta al giorno) nelle sindromi coronariche acute. Ricordo
ai non addetti ai lavori che, dopo la pubblicazione dello
studio RISC, l’uso dell’aspirina a basse dosi
è diventato standard-of-care nel trattamento antitrombotico
di queste sindromi ischemiche. E, per circa 10 anni, è
rimasto il singolo trattamento più efficace (e sicuro)
per questi pazienti. Nel 2001, la pubblicazione dello studio
CURE (N Engl J Med 2001;345:494-502) ha cambiato il modo di
trattare le sindromi coronariche acute dimostrando il beneficio
additivo del clopidogrel aggiunto all’aspirina rispetto
all’aspirina da sola. La “doppia anti-aggregazione”
è diventata da quel momento standard-of-care (per almeno
9 mesi dopo la diagnosi) della terapia antitrombotica. Questa
è rimasta sostanzialmente immutata negli ultimi 8 anni,
salvo aggiustamenti nella dose iniziale “di carico”
del clopidogrel e qualche diatriba residua sulla dose “ottimale”
di aspirina, soprattutto nei pazienti sottoposti a intervento
di rivascolarizzazione coronarica (PCI) con l’inserimento
di stent, con tifoserie contrapposte sulle due sponde dell’Atlantico.
Il confronto randomizzato tra basse dosi e alte dosi di aspirina
in circa 25.000 pazienti con sindromi coronariche acute, effettuato
nell’ambito dello studio CURRENT-OASIS 7, è stato
presentato nella stessa Hot Line session dell’ESC e
– forse, non sorprendentemente per i miei lettori –
è in finito in pareggio. Ma, tornando al clopidogrel,
in questi 8 anni che ci separano dallo studio CURE si è
avuta ampia dimostrazione del fatto che il target farmacologico
di questa tienopiridina, il recettore piastrinico dell’ADP
P2Y12, veniva inibito in maniera incompleta e con una sostanziale
variabilità interindividuale, largamente spiegabile
dalla variabile formazione del metabolita attivo del clopidogrel
(ne ho parlato diffusamente nel Trial Clinico del Mese di
Febbraio 2009). Circa due anni fa è stato pubblicato
lo studio TRITON-TIMI 38 (N Engl J Med 2007;357:2001-15) che
ha dimostrato la superiorità del prasugrel (una tienopiridina
con più efficiente attivazione metabolica da parte
del sistema epatico CYP-450) rispetto al clopidogrel nelle
sindromi coronariche acute (cf. il Trial Clinico del Mese
di Novembre 2007). Sulla base dei risultati di questo studio,
il prasugrel è stato approvato dall’EMEA e dalla
FDA.
Qual è allora la novità del ticagrelor e l’interesse
per lo studio PLATO? Il ticagrelor rappresenta il capostipite
di una nuova classe di inibitori diretti del P2Y12 che –
diversamente dalle tienopiridine – non richiedono attivazione
metabolica da parte del fegato. Inoltre, diversamente dal
clopidogrel e dal prasugrel che si legano in maniera covalente
e inattivano permanentemente il P2Y12, il ticagrelor si lega
reversibilmente allo stesso recettore con una rapida cinetica
on/off. Poiché il ticagrelor non previene il legame
dell’ADP al suo recettore piastrinico, si ipotizza che
agisca inibendo la modificazione conformazionale del recettore
e l’attivazione della proteina G indotta dal legame
dell’ADP, bloccando il recettore in uno stato inattivo
e inibendo il signaling dell’ADP. Nello studio PLATO,
il ticagrelor è stato confrontato in maniera randomizzata
con il clopidogrel, entrambi aggiunti a un regime standard
di aspirina a basse dosi (75-100 mg/die, consentendo l’utilizzo
di 325 mg/die per 6 mesi dopo l’inserimento di stent
per tenere conto delle linee guida americane) in 18.624 pazienti
con sindromi coronariche acute, con o senza elevazione del
tratto ST, arruolati entro 24 ore dall’inizio dei sintomi.
L’end-point primario dello studio era rappresentato
dal solito composito di morte per cause vascolari, infarto
miocardico o ictus cerebrale. Il disegno statistico dello
studio era di superiorità: si stimava che fossero necessari
1780 eventi dell’end-point primario per avere un potere
statistico del 90% per dimostrare una riduzione relativa del
rischio del 13,5% nel gruppo ticagrelor rispetto al gruppo
clopidogrel, assumendo un tasso di eventi dell’11% a
12 mesi nel gruppo di controllo. L’end-point primario
di sicurezza era rappresentato dal primo verificarsi di qualunque
sanguinamento maggiore (compresi quelli legati a eventuali
interventi di bypass aorto-coronarico [CABG]). I pazienti
reclutati in meno di due anni in 43 Paesi (compresi i Paesi
BRIC), avevano un età mediana di 62 anni e una diagnosi
all’ingresso d’infarto STEMI in circa il 40% dei
casi. Entrambi i gruppi hanno iniziato il farmaco di studio
dopo una mediana di circa 11 ore dall’inizio dei sintomi.
Nel gruppo del clopidogrel, l’80% dei pazienti ha ricevuto
una dose di carico di almeno 300 mg e il 20% di almeno 600
mg, entro 24 ore dalla randomizzazione. L’end-point
primario si è verificato nell’11,7% dei pazienti
trattati con clopidogrel e nel 9,8% dei pazienti trattati
con ticagrelor (HR=0,84; 95% CI, 0,77-0,92; P<0,001). La
differenza negli effetti del trattamento era evidente durante
i primi 30 giorni e si manteneva fino a 12 mesi. Esaminando
le singole componenti dell’end-point primario, circa
il 50% del beneficio del trattamento con ticagrelor era riconducibile
ad una riduzione dell’infarto miocardico (5,8% vs 6,9%)
e l’altra metà ad una riduzione della mortalità
per cause vascolari (4,0% vs 5,1%). L’ictus cerebrale
non era significativamente diverso nei due gruppi (1,5% vs
1,3%), con un numero simile di eventi ischemici ma con un
apparente eccesso di eventi emorragici e di eziologia sconosciuta
nel gruppo ticagrelor. Anche la mortalità totale risultava
significativamente ridotta dal ticagrelor rispetto al clopidogrel
(4,5% vs 5,9%; HR=0,78; 95% CI, 0,69-0,89; P<0,001). Inoltre,
negli 11.289 pazienti che hanno ricevuto uno stent coronarico,
la trombosi dello stent risultava ridotta di circa un quarto
dal trattamento con ticagrelor.
A fronte di questi benefici, si è registrato un incremento
di circa il 20-25% (a seconda delle definizioni adottate)
nei sanguinamenti maggiori non correlati a CABG (sanguinamenti
“spontanei”), compresi quelli intra-cranici (con
un eccesso di sanguinamenti intra-cranici fatali: 11 [0,1%]
vs 1 [0,01%], P=0,02). Mettendo insieme questi sanguinamenti
maggiori con quelli legati all’intervento di CABG (che,
pur interessando il 10% della popolazione studiata, rappresentavano
circa 2/3 di tutti i sanguinamenti maggiori), l’end-point
primario di sicurezza risultava non significativamente diverso
nei due gruppi: 11,6% vs 11,2%, P=0,43. Evidentemente il vantaggio
della rapida reversibilità dell’effetto antiaggregante
del ticagrelor prima dell’intervento chirurgico premia
questo tipo di trattamento nei confronti dei sanguinamenti
associati al CABG, mentre la più profonda inibizione
del P2Y12 penalizza il ticagrelor nei confronti dei sanguinamenti
spontanei.
Sempre sul fronte della sicurezza, il trattamento con ticagrelor
raddoppiava la frequenza di dispnea (dal 7,8% al 13,8%) ed
aumentava di sei volte la probabilità di dover interrompere
il trattamento a causa della dispnea, rispetto al clopidogrel.
Le alterazioni elettrocardiografiche (pause ventricolari),
già documentate in fase 2, sembravano confinate alla
prima settimana di trattamento con ticagrelor e non si accompagnavano
ad una maggiore frequenza di sincope o di impianto di pacemaker.
Inoltre, i livelli di acido urico e di creatinina nel siero
aumentavano in misura significativamente maggiore nel gruppo
ticagrelor rispetto al gruppo clopidogrel.
I risultati dello studio PLATO mi sembrano importanti da diverse
prospettive. Dal punto di vista meccanicistico, forniscono
una conferma importante all’ipotesi che una più
profonda inibizione del P2Y12 si traduca in una riduzione
del rischio di eventi ischemici, con un prezzo non eccessivo
da pagare in termini di complicanze emorragiche; inoltre,
dimostrano – per la prima volta – la possibilità
di inibire efficacemente la funzione piastrinica attraverso
un meccanismo d’azione reversibile. Dal punto di vista
clinico stabiliscono che il beneficio di una più intensa
inibizione della funzione piastrinica ADP-dipendente si possa
tradurre in una riduzione della mortalità e non soltanto
dell’infarto non fatale, probabilmente perché
il minor numero di morti per cause vascolari non era compensato
da un maggior numero di morti per cause emorragiche (come
invece si era verificato nello studio TRITON-TIMI38). In che
misura questa apparente discrepanza rispetto al confronto
prasugrel verso clopidogrel possa riflettere effetti off-target
delle tienopiridine sull’emostasi primaria rimane da
chiarire. Dal punto di vista del futuro della terapia antitrombotica,
i risultati dello studio PLATO fotografano nitidamente il
ruolo dell’interazione ADP/P2Y12 nell’emostasi
primaria e nell’aterotrombosi, con una visione più
accurata di quella fornita dalle tienopiridine, vecchie e
nuove. Questo quadro d’insieme sarà utile per
disegnare nuove strategie di prevenzione cardiovascolare in
aree diverse da quelle studiate nel PLATO.
Carlo Patrono
Istituto di Farmacologia
Università Cattolica del Sacro Cuore
Roma
carlo.patrono@rm.unicatt.it
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