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“Farmacologia Oncologica, quo vadis?” Che c’è di nuovo tra i farmaci antitumorali?

4 febbraio 2021

“Farmacologia Oncologica, quo vadis?” Che c’è di nuovo tra i farmaci antitumorali?
Il Gruppo di Lavoro di SIF Farmacologia Oncologica ha promosso, in accordo con il Comitato Scientifico e il Presidente della Società, un grande numero di interventi nel corso del 40° Congresso Nazionale della Sif, per discutere i recenti progressi delle terapie contro il cancro. Vediamo assieme ad alcuni farmacologi, attivamente impegnati nella ricerca in questo campo, di avere qualche anticipazione.

Chiediamo al prof. Mini dell’Università di Firenze: oggi si muore di più o di meno di tumore?

Nonostante il progressivo deterioramento dell’ambiente in cui viviamo, si assiste alla riduzione della mortalità per cancro, iniziata soprattutto nei paesi industrializzati a partire dalla metà degli anni novanta. Per fortuna, la tendenza si è rafforzata in questi ultimi anni.

A cosa dobbiamo questa bella notizia?

Come sempre, in una società come la nostra le belle (e le cattive) notizie sono dovute ad un insieme di fattori. Noi siamo farmacologi e siamo orgogliosi nell’affermare che in questi anni sono stati trovati ed usati sempre più farmaci molto efficaci nel controllo della crescita dei tumori. Sono farmaci che inibiscono la crescita del tumore e la sua diffusione con le metastasi in altri organi dell'organismo, processi responsabili della morte dei pazienti. Però dobbiamo anche dire che stiamo vincendo questa estenuante battaglia contro il cancro anche grazie allo sviluppo di politiche sanitarie a sostegno della prevenzione e della diagnosi precoce.

Ad esempio, in questi anni sono state effettuate vaccinazioni e terapie contro virus e batteri responsabili dello sviluppo di alcuni tumori, è stata diffusa la consapevolezza che fumare fa male e sono state effettuate campagne di sensibilizzazione per la promozioni di stili di vita più sani. Sul versante della diagnosi precoce sono diventate comuni le procedure che permettono di scoprire alcuni tumori in una fase molto iniziale, spesso quando non hanno ancora iniziato a diffondersi in altri tessuti e organi, come ad esempio per tumori molto frequenti quali il tumore alla mammella e quelli del colon.

Da qualche anno, stanno diventando disponibili farmaci che sostituiscono quelli della temuta chemioterapia. Si parla di farmaci biologici e di terapie cellulari. Chiediamo al prof. Danesi dell’Università di Pisa di cosa si tratta e se vanno bene per tutti i tipi di tumore.

È vero, questi nuovi approcci, in qualche caso, hanno spazzato via i vecchi farmaci antitumorali e alcune terapie sono state abbandonate, quasi sempre quelle troppo tossiche o quelle poco efficaci. Ma, in molti casi, i nuovi farmaci, da soli, non ce la fanno a curare il tumore e così le terapie tradizionali, rappresentate dai farmaci chemioterapici classici e dai farmaci che annullano l’azione di alcuni ormoni che, talvolta, favoriscono la crescita del tumore, si affiancano ai nuovi farmaci per favorire la guarigione.

Prof. Danesi, e le terapie nuove? Che cosa si intende per “target therapy”?

Si tratta di farmaci che vengono definiti bersaglio-specifici, cioè farmaci che sono diretti contro proteine, spesso mutate, che svolgono un ruolo fondamentale per la crescita del tumore. Queste terapie sono il prodotto di ricerche approfondite sulla biologia del tumore e sono rappresentate sia da composti chimici di piccole dimensioni (nel lessico degli scienziati sono gli inibitori di protein chinasi) che di grosse proteine, come gli anticorpi monoclonali.

L’anticorpo lega la cellula tumorale che viene identificata come estranea dalle cellule del sistema immunitario che la attaccano provocandone la morte. Altre volte l’anticorpo impedisce al tumore di sfruttare determinati stimoli che ottiene dal nostro organismo e che utilizza per crescere e diffondersi negli altri tessuti. Potremmo dire che l’anticorpo agisce in modo estremamente selettivo, più di quanto possano fare le piccole molecole, impedendo la stimolazione della cellula tumorale o attivando l’immunità. Questi farmaci innovativi sono una sorta di "pallottole magiche" che colpiscono soltanto o prevalentemente il tumore risparmiando del tutto o in buona misura le cellule sane dell'organismo.

Talvolta, si sfrutta l’abilità di questi anticorpi di riconoscere i tumori per attaccarli con sostanze tossiche. Cosa significa questo prof. Danesi?

In questo caso si parla di anticorpi coniugati. L’idea e la tecnologia che ne sta alla base è molto interessante. L’anticorpo viene coniugato con sostanze altamente tossiche; legandosi alle cellule tumorali rilasciano selettivamente su di esse tali tossine che provocano la morte delle cellule cancerose. Quindi, gli anticorpi inoculati nel paziente vengono captati dalla massa tumorale primaria o nelle metastasi, anche se microscopiche.

Se, per fare un esempio, all’anticorpo viene legato un isotopo radioattivo, la radioattività si concentra nel tumore e uccide la cellula a cui è legato e quelle vicine. La stessa cosa succede se all’anticorpo è legata una sostanza citotossica. In questo caso, quando l’anticorpo si lega alla cellula tumorale, la sostanza tossica viene rimossa, entra nella cellula e la uccide.

Ci sono altri farmaci intelligenti come questi? Lo chiediamo alla prof. Morbidelli dell’Università di Siena.

Si. Talvolta gli anticorpi non sono diretti contro il tumore ma, diciamo, alle sue fondamenta. Infatti, un tumore solido per crescere ha bisogno di supporto da parte di cellule non tumorali e, soprattutto di nutrimento ed ossigeno. Quindi, stimola la crescita di nuovi vasi che possano portare il sangue all’interno del tumore. Un certo numero di anticorpi monoclonali antitumorali impedisce al tumore di far crescere vasi nuovi. Questi farmaci sono particolarmente utili per impedire che le cellule tumorali si diffondano in altri organi per dar luogo alla crescita di metastasi.

Si sente anche parlare di farmaci che agiscono su check points, come dire centri di controllo, del sistema immunitario. Di che si tratta lo chiediamo al prof. Giuseppe Nocentini dell’Università di Perugia.

Il tumore necessita anche di un altro alleato: deve corrompere il sistema immunitario. In particolare, deve convincerlo che le cellule tumorali sono come tutte le altre cellule dell’organismo. Per fare ciò si “alleva” cellule del sistema immunitario che mandano messaggi tranquillizzanti alle altre cellule del sistema immunitario. Queste cellule si chiamano cellule Treg (sarebbero quelle che regolano le risposte del sistema immunitario) e macrofagi M2 (questi invece sono gli spazzini, quelli che uccidono e rimuovono i cadaveri).

Se il sistema immunitario si accorgesse che le cellule tumorali sono diverse, potrebbe ucciderle nell’arco di pochi giorni e il paziente guarirebbe. L’uccisione delle cellule estranee è quello che avviene quando le cellule del nostro sistema immunitario incontrano i batteri o anche le cellule di un altro essere umano quando vengono trapiantate (il famoso problema del rigetto).

Da decenni si sta cercando di promuovere il rigetto del tumore da parte del sistema immunitario del paziente stesso. Solo che per molto tempo non abbiamo capito come fare. Poi arrivano gli studi dei premi Nobel James P. Allison e Tasuku Honjo e si inizia a capire qualcosa. Una proteina (chiamata PD-1) serve a tranquillizzare le cellule che dovrebbero uccidere il tumore (si chiamano, non a caso, linfociti citotossici). E così a qualcuno viene in mente di fare anticorpi che impediscano a questa proteina di funzionare. Nasce così la classe degli anticorpi inibitori degli “immune checkpoints” che, in parole povere, inibiscono il PD-1, risvegliano i linfociti citotossici e, quindi, il tumore viene ucciso. L’approccio è rivoluzionario, perché, per la prima volta nella storia, il trattamento non è contro il tumore ma serve a “convertire” il sistema immunitario, così che si risvegli dal lungo sonno.

E allora, prof. Nocentini, possiamo dire che, con questi farmaci il tumore è sconfitto?

Purtroppo no. In alcuni pazienti il “gioco” di risvegliare il sistema immunitario riesce bene. In altri no. Inoltre, alcuni tumori vengono riconosciuti meglio dal sistema immunitario, altri meno. E, quindi, la ricerca è attivamente impegnata a cercare altri modi per “risvegliare” il sistema immunitario.

Intanto, però, una bella notizia c’è. La maggior parte dei pazienti che rispondono a questo trattamento guariscono. Un evento che, in certi tumori (come il melanoma metastatizzato, cioè ampiamente diffuso in diversi organi dell’organismo), era rarissimo e che oggi grazie a farmaci come ipilimumab è diventato possibile.

Le ultime terapie arrivate a dare speranza ai pazienti col tumore sono basate su terapie cellulari. Di che si tratta lo chiediamo al prof. Minotti dell’Università Campus Biomedico.

Negli ultimi anni abbiamo assistito ad una novità rivoluzionaria. Per la prima volta un tumore (in particolare, un tipo di leucemia ed un tipo di linfoma) può essere curato usando cellule invece che usando molecole. Queste cellule derivano da linfociti T prelevati dal paziente e manipolate in laboratorio per insegnare loro a riconoscere una proteina espressa sulle cellule leucemiche (le cellule manipolate si chiamano CAR-T).

Quando sono re-impiantate nel paziente, le CAR-T sono abilissime a trovare le cellule leucemiche ovunque siano, si appiccicano a loro, le attaccano con enzimi specifici e le uccidono. I risultati sono spettacolari: se vengono trattati 5 pazienti, in circa 4 di loro la leucemia scompare completamente (si parla di remissione completa) anche se gli stessi non avevano più alcuna risposta alle terapie convenzionali. Il costo di queste terapie e la possibilità che diano effetti avversi anche molto gravi (una tempesta citochinica simile a quella di cui si è parlato tanto per la CoViD-19) suggeriscono di utilizzarle dopo che il paziente ha esaurito le altre opzioni terapeutiche senza successo.

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