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Farmaci per il tumore dello stomaco: cosa c’è oggi e cosa ci riserva il futuro

24 dicembre 2020

Farmaci per il tumore dello stomaco: cosa c’è oggi e cosa ci riserva il futuro
Il tumore allo stomaco colpisce l’organo principale dove, dopo la masticazione, avviene la prima fase della digestione. È un tumore spesso legato allo stile di vita e l’Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM) ha stimato circa 14500 nuove diagnosi per il 2020, di cui circa 8500 negli uomini e 6000 nelle donne (1). La terapia è spesso complessa e consiste in modalità legate al singolo individuo e alle caratteristiche specifiche del tumore. La chemioterapia continua ad essere un punto di riferimento ma sempre più convincenti appaiono le nuove terapie a bersaglio molecolare tra cui anche l’immunoterapia.

Quali sono le cause e quali i rischi di sviluppare un tumore allo stomaco?

Come spesso accade per molti tipi di tumore, anche per il cancro dello stomaco non sono del tutto chiari i processi che portano al suo sviluppo. Di certo, però, esistono dei fattori di rischio che possono favorire l’insorgenza di questa malattia.

Tra questi vi sono l’alimentazione, la presenza del batterio Helicobacter pylori l’alcool e il fumo di sigaretta, soprattutto quando anche solo alcuni di questi fattori sono presenti contemporaneamente.

Una dieta ricca di grassi, di cibi salati e conservati aumenta il rischio di tumore gastrico cosi come il fumo che, anche da solo, raddoppia le probabilità di sviluppare questo tumore.

Infine, la presenza di Helicobacter pylori, un batterio che può insediarsi e proliferare nello stomaco, favorisce l’infiammazione delle mucose che rivestono lo stomaco e la formazione di ulcere, predisponendo le cellule infiammate alla trasformazione maligna (figura 1).

Quali sono i sintomi del tumore dello stomaco e come viene diagnosticato?

Almeno nelle fasi iniziali del suo sviluppo, può accadere che i sintomi del tumore dello stomaco siano gli stessi di una cattiva digestione o di un pasto pesante e mal digerito e possano essere trascurati. Cioè, sintomi quali nausea, gonfiore, bruciore e sensazione di pienezza.

È però la continuità temporale di questi sintomi che, associata a una perdurante comparsa di mancanza di appetito e perdita di peso deve suggerire la presenza di una alterazione cancerosa allo stomaco.

La diagnosi si fa mediante indagine diretta con la gastroscopia. Questo esame che si avvale di uno strumento dotato di telecamera, permette di identificare esattamente la sede del tumore e di prelevare piccoli frammenti di tessuto (biopsia) che, una volta analizzati, daranno il responso della diagnosi sulla malattia e sul suo stato di gravità.2

Quali sono gli interventi farmacologici rilevanti per la terapia del tumore allo stomaco?

Di norma, a definire il tipo di terapia ottimale per ciascun paziente, anche in relazione allo stato individuale della malattia, intervengono diversi specialisti, dal chirurgo, al medico di medicina interna e all’oncologo. Infatti, l’asportazione chirurgica della massa del tumore è, di solito, il primo e più importante intervento.

Gli interventi chirurgici si dividono grossomodo in due tipologie, a seconda della gravità della malattia e del grado di coinvolgimento dello stomaco: nel caso di malattia in fase avanzata, con massiccio coinvolgimento dello stomaco, si opta per la gastrectomia, cioè la rimozione totale dello stomaco (in questi casi, spesso è necessario asportare anche organi vicini quali milza, pancreas ed esofago che possono risultare infiltrati dalle cellule tumorali provenienti dal tumore dello stomaco); in altri casi, quando la malattia è più localizzata, si opta per la gastroresezione, cioè una asportazione parziale dello stomaco che include tutto il materiale tumorale.

Dal punto di vista farmacologico, la terapia consiste nei farmaci della chemioterapia classica e, grazie ai progressi della ricerca nelle terapie oncologiche, nei più nuovi farmaci a bersaglio molecolare inclusa l’immunoterapia.3

Che ruolo ha la chemioterapia nel tumore allo stomaco?

La chemioterapia ha lo scopo di uccidere le cellule tumorali e/o ostacolarne la crescita. Di norma, la scelta del farmaco chemioterapico più efficace tiene in considerazione il quadro clinico generale del singolo paziente.

Spesso, invece di un unico farmaco, viene impiegata una combinazione di farmaci diversi (ad esempio si usano spesso epirubicina, cisplatino e fluorouracile).

Spesso la chemioterapia viene utilizzata prima dell’operazione chirurgica (si chiama chemioterapia neoadiuvante) e serve a ridurre le dimensioni del tumore e a permetterne la sua rimozione, soprattutto quando questo è troppo esteso e non consente una sua rimozione chirurgica efficace.

In altri casi, la chemioterapia può essere somministrata dopo la resezione chirurgica del tumore. In questo caso si definiscechemioterapia adiuvante e spesso ha lo scopo di contribuire a ridurre il rischio di ricomparsa della malattia.

E cosa si può dire invece della terapia con anticorpi monoclonali?

Gli anticorpi monoclonali fanno parte delle cosiddette terapie a bersaglio molecolare (Leggi anche "Nuove armi contro il cancro: target therapy e immunoterapia"). Il loro meccanismo si basa sulla capacità di legarsi selettivamente ad una specifica proteina o recettore presente nelle cellule tumorali; per questo motivo vengono definite terapie “mirate”.

Questo meccanismo di azione fa sì che, al contrario della chemioterapia, questi farmaci abbiano una azione altamente specifica solo sulle cellule tumorali che esprimono il recettore su cui si legano, salvaguardando le cellule normali e riducendo, di conseguenza, gli eventi avversi che tipicamente accompagnano la chemioterapia.

Va detto però che le terapie a bersaglio molecolare possono essere utilizzate soltanto se nelle cellule tumorali sono presenti alcuni “marcatori” diagnostici specifici, che a loro volta indicano la presenza di uno o più bersagli molecolari per questi farmaci.

Per il trattamento dei tumori dello stomaco, l’anticorpo monoclonale maggiormente impiegato si chiama trastuzumab (noto anche come Herceptin). Questo farmaco, di norma, non si usa da solo ma viene somministrato in combinazione con la chemioterapia.

Perché il trastuzumab possa essere somministrato, i pazienti devono avere un tumore di tipo ‘HER-2 positivo’ (ossia il tumore deve esprimere il recettore HER-2) e, di norma, essere in fase avanzata.

Per esporre il paziente a questo trattamento, si verifica sul campione istologico prelevato al paziente e con l’ausilio di apposite analisi di laboratorio, la presenza delle proteine che rappresentano questo recettore in assenza delle quali il farmaco non sarebbe attivo.

Un altro farmaco a bersaglio molecolare utilizzato nel tumore dello stomaco è il ramucirumab, un altro anticorpo monoclonale inibitore dell’angiogenesi, il fenomeno che favorisce l’afflusso di sangue e nutrienti alle cellule del tumore.

È un farmaco indicato per i pazienti con tumori non operabili o metastatici e dopo il trattamento con chemioterapia a base di fluoropirimidina o di platino3 . È quindi un altro esempio di come queste terapie a bersaglio molecolare siano integrate con la chemioterapia.

L’immunoterapia rappresenta il nuovo che avanza?

Nell’ultimo anno sono stati pubblicati i dati sull’efficacia dell’immunoterapia nel tumore dello stomaco. A settembre 2020, in occasione del congresso della società europea di oncologia medica (ESMO), sono stati presentati i risultati di uno studio (lo studio è stato registrato con il nome di “CheckMate 649”) che ha previsto il trattamento di pazienti con tumore allo stomaco in fase avanzata con nivolumab (Leggi anche "Nuove armi contro il cancro: target therapy e immunoterapia") in associazione con la chemioterapia.

Questo farmaco è un anticorpo monoclonale (quindi appartiene anch’esso alle terapie a bersaglio molecolare) capace di agire come modulatore del sistema immunitario. Il farmaco inibisce una proteina, chiamata PD-1, che alcuni tumori stimolano (tra cui anche il tumore dello stomaco) e che è capace di inibire le risposte del nostro sistema immunitario contro le cellule tumorali.

Bloccando la proteina PD-1, il farmaco permette al sistema immunitario di riprendere le sue attività di controllo e di reagire contro le cellule tumorali. Lo studio CheckMate 649, condotto sul 1500 pazienti, ha evidenziato un miglioramento della sopravvivenza globale e un ritardo nella progressione della crescita tumorale rispetto al trattamento con la sola chemioterapia.4

Nello stesso congresso sono stati presentati anche i risultati di uno studio simile (registrato con il nome di ATTRACTION-4) condotto su 724 pazienti di etnia asiatica, popolazione di solito esposta maggiormente allo sviluppo di un tumore dello stomaco rispetto alla popolazione caucasica.5

Anche in questo caso nivolumab, in associazione con la chemioterapia, ha permesso un miglioramento della sopravvivenza nei pazienti trattati rispetto al gruppo di controllo.

Sulla base di questi dati è possibile e auspicabile che in futuro l’immunoterapia, associata con la chemioterapia, possa diventare uno strumento importante per il trattamento di prima linea per questa tipologia di cancro.

 

Riferimenti bibliografici e sitografici

1 I numeri del cancro in Italia 2020, AIOM; https://www.aiom.it/i-numeri-del-cancro-in-italia/
2 Lancet. 2020 Aug 29;396(10251):635-648. doi: 10.1016/S0140-6736(20)31288-5.
3 Cancers 2020, 12(2), 301; https://doi.org/10.3390/cancers12020301
4 https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-virtual-congress-2020/nivolumab-nivo-plus-chemotherapy-chemo-versus-chemo-as-first-line-1l-treatment-for-advanced-gastric-cancer-gastroesophageal-junction-cancer
5 https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-virtual-congress-2020/nivolumab-plus-chemotherapy-versus-chemotherapy-alone-in-patients-with-previously-untreated-advanced-or-recurrent-gastric-gastroesophageal-junction

 

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