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Che c’è di nuovo tra i farmaci per le patologie metaboliche/cardiovascolari?

24 febbraio 2021

Che c’è di nuovo tra i farmaci per le patologie metaboliche/cardiovascolari?
Negli ultimi anni, le patologie metaboliche e cardiovascolari sono state al centro della ricerca farmacologica. In particolare, l’ipercolesterolemia è al centro dell’attenzione per le complesse ricadute patologiche che comporta e ci sono molte novità e nuovi farmaci che stanno cambiando il decorso di questa patologia.

Cosa comporta l’ipercolesterolemia (la quantità di colesterolo nel sangue)?

L’ipercolesterolemia (Leggi anche "Ipercolesterolemia familiare. Cos'è e come trattarla") è l’accumulo di colesterolo nel sangue, cioè quel valore che, dall’esame del sangue, viene indicato come normale se contenuto nell’intervallo tra 110 e 200 mg/dL. Il colesterolo di per sé non è cattivo, anzi e l’organismo lo utilizza per molti scopi utili. Però quando si superano i valori di riferimento, in particolare con il colesterolo LDL (quello che, dalle analisi del sangue, si ottiene sottraendo il colesterolo HDL dal colesterolo totale), si entra nell’area patologica.

Infatti, alti livelli di colesterolo LDL (cioè superiori a 130 mg/dL; valore ottenuto con la sottrazione) aumentano il rischio di aterosclerosi, una patologia caratterizzata dall’accumulo di colesterolo e di cellule e materiale fibrotico, nelle pareti dei vasi sanguigni. L’aterosclerosi ostacola il flusso sanguigno fino anche all’ostruzione dei vasi ed è responsabile dei fenomeni di ictus e infarto del miocardio.

Cosa sono i farmaci inibitori del PCSK9 e come funzionano?

Premettiamo subito che la riduzione dei livelli di colesterolo è un modo molto efficace per ridurre il rischio di mortalità per cause cardiovascolari1 . Per questo, da molto tempo sono in commercio farmaci, tra i quali le statine che, pur essedo molto efficaci, non sempre riescono ad essere adeguatamente efficaci nella gestione dell’ipercolesterolemia.

Gli studi sul colesterolo hanno portato all’identificazione di un particolare enzima, la Proproteina Convertasi Subtilisina/Kexina di tipo 9 (PCSK9), prodotta principalmente dal fegato, in grado di legarsi al recettore delle LDL (una specie di antenna che le cellule del fegato utilizzano per catturare queste proteine cariche di colesterolo presenti nel sangue) e favorirne la degradazione.

La distruzione di questo recettore comporta l’incapacità del fegato di abbassare il livello plasmatico di queste lipoproteine che quindi si accumulano nel sangue, con i conseguenti effetti aterosclerotici. Gli inibitori del PCSK9 sono degli anticorpi monoclonali in grado di bloccare il PCSK9, in modo da mantenere un numero elevato di recettori per le LDL sulla superficie delle cellule del fegato, favorendo la cattura di queste particelle e la riduzione del colesterolo LDL nel sangue.

Di recente si sente parlare di PCSK9-small interfering RNA molecules (siRNA). Che cosa sono queste sostanze?

Anche queste sostanze hanno lo scopo di “infastidire” la proteina PCSK-9, riducendo i suoi effetti negativi sul colesterolo LDL plasmatico. Rispetto agli anticorpi descritti in precedenza, queste sostanze hanno un meccanismo differente: inibiscono la formazione della proteina PCSK9. Si tratta di sostanze che silenziano l’informazione necessaria a costruire la proteina stessa. Infatti, questi nuovi farmaci si chiamano PCSK9-small interfering RNA molecules (PCSK9 siRNA), cioè molecole (piccole) che interferiscono con l’RNA messaggero, l’acido nucleico che porta l’informazione per costruire la proteina).

L’RNA è l’intermediario che traduce le informazioni contenute nel DNA e, in particolare, quello chiamato RNA messaggero, è in grado di veicolare il codice proveniente dal DNA e fornirlo alle “macchine” in grado di costruire le proteine, gli enzimi e le molecole di cui il nostro corpo ha bisogno. I PCSK9 siRNA sono in grado di andare ad interferire con l’RNA messaggero del PCSK9 ed impedirne quindi la sintesi.

Uno di questi si chiama inclisiran che, superate le valutazioni di sicurezza ed efficacia negli studi clinici, è entrato nella valutazione di fase 3, in un trial clinico randomizzato chiamato ORION, con lo scopo di verificare la sua efficacia reale in confronto alle migliori terapie del momento.

Esistono anche farmaci con diverso bersaglio d’azione per il trattamento delle ipercolesterolemie?

Naturalmente si, anche perché ci sono diverse forme di ipercolesterolemia le cui cause sono spesso dovute a difetti genetici differenti tra di loro. Uno di questi, spesso responsabile dell’ipercolesterolemia familiare (cioè quella che si tramanda dai genitori ai figli) è dovuta a un gene difettoso che non permette la “costruzione” corretta di una proteina chiamata apopoproteina B100.

Questa proteina si posiziona sulla superficie delle particelle chiamate LDL (ma anche su altre come le IDL e le VLDL, anch’esse coinvolte nel trasporto del colesterolo) e favorisce la cattura di queste particelle da parte delle cellule che ne hanno bisogno (e quindi la rimozione del colesterolo dal sangue) Per trattare questa specifica patologia sono disponibili farmaci come mipomersen e lomitapide.

Mipomersen è oligonucleotide antisenso che, in modo simile a come inclisiran agisce su PCSK9, blocca la produzione dell’apoproteina B100. lomitapide invece agisce prevalentemente a livello della proteina MTP (una cosiddetta proteina di trasporto), implicata nell’assemblaggio dell’apoproteinaB100, regolando il suo ripiegamento nella corretta struttura tridimensionale. Con l’inibizione di questa proteina, il farmaco lomitapide riduce la produzione dell’apoproteina B100 risultando in una diminuzione dei livelli di colesterolo LDL circolante.

Di tutto questo si parlerà ampiamente nel corso di simposi, tavole rotonde e letture di esperti in occasione del prossimo 40° Congresso Nazionale della Società Italiana di Farmacologia, dal 9 al 13 marzo 2021.

 

Riferimenti bibliografici:

1 JAMA 2018 Apr 17; 319:1566. https://doi.org/10.1001/jama.2018.2525

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