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Malattie rare intervista

Cosa sappiamo delle malattie rare e delle problematiche sulla loro terapia?

Malattie rare e farmaci orfani
Si sente spesso dire che le malattie rare sono malattie dimenticate dalla ricerca e soprattutto dalle aziende farmaceutiche perché non sono redditizie e che questa è la causa principale dell’assenza di adeguate terapie. E’ sicuramente una semplificazione e non rende giustizia a chi si batte tutti i giorni per dare una risposta ai malati e ai loro famigliari, spesso coinvolti in prima persona, considerando che queste patologie in più del 50% dei casi riguardano neonati e bambini. In questa intervista chiediamo agli esperti della Società Italiana di Farmacologia di fare il punto su progressi e speranze che riguardano le malattie rare.

Cominciamo l’intervista con il prof. Giambattista Bonanno, dell’Università di Genova chiedendogli cosa sono le malattie rare e i farmaci orfani?

Le malattie rare sono patologie che colpiscono una bassa percentuale della popolazione totale e si definiscono tali se interessano non più di 5 casi su 10.000 persone. Però questo non distragga dall’importanza del problema perché le malattie rare sono migliaia e si stima che nel Mondo ci siano milioni di soggetti affetti da malattie rare che, molto spesso, coinvolgono i bambini, sono croniche, disabilitanti e ad alto rischio di mortalità. Purtroppo, la complessità di queste malattie rende difficile il loro studio e lo sviluppo di terapie e solo il 5% di tutte le malattie rare note ha una terapia.

I farmaci orfani sono proprio i farmaci sviluppati per il ristretto mercato delle malattie rare. Questi farmaci possono mirare a correggere i difetti genetici, oppure a migliorare il decorso della malattia o solo alcuni dei suoi sintomi. I farmaci orfani possono essere nuovi o riposizionati. Questi ultimi sono farmaci già utilizzati per altre malattie che, in base al loro meccanismo d’azione e ad evidenze sperimentali e cliniche, vengono riproposti per la cura di una malattia rara.  Tale procedura riduce molto i costi per la ricerca e i tempi necessari per ottenere l’approvazione ed iniziare l’uso degli stessi nei pazienti.

Per incoraggiare la ricerca di nuovi farmaci e di terapie innovative per le malattie rare, le principali agenzie regolatorie mondiali, in Europa l’EMA e in Italia l’AIFA, hanno istituito, nel corso degli ultimi decenni, una serie di incentivi a favore delle aziende farmaceutiche e biomediche che vogliono contribuire a trovare rimedi. Questo ha permesso importanti progressi terapeutici come, per esempio, nell’atrofia muscolare spinale, nella distrofia muscolare di Duchenne e nella fibrosi cistica.

Per favorire il processo di sviluppo di terapie per le malattie rare, è molto importante anche il ruolo delle associazioni dei pazienti e le collaborazioni tra aziende farmaceutiche e laboratori di università e centri di ricerca che svolgono spesso una parte importante nell’avvio della ricerca di soluzioni terapeutiche nel campo delle malattie rare.

Molto spesso, quando si parla di terapie per le malattie rare, si sentono i tecnici e gli esperti discutere di ATMP. Che cosa sono le ATMP? Lo chiediamo al prof. Pier Luigi Canonico, Università.

ATMP significa “Advanced Therapy Medicinal Products” (prodotti medicinali di terapia avanzata)  e identifica, secondo la definizione dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA), cui spetta esclusivamente l’approvazione dei tali terapie in Europa,  le terapie geniche, le terapie cellulari somatiche e i medicinali tessutali ingegnerizzati che stanno permettendo e permetteranno sempre più in futuro di trasformare il decorso di alcune malattie quali, per fare alcuni esempi, alcuni tumori (vedi l’utilizzazione delle cosiddette CAR-T per le leucemie e altri tumori del sangue), o le malattie caratterizzate da alterazioni geniche, o ancora fornendo all’organismo cellule staminali.

In particolare, con le ATMP si possono, ad esempio, sostituire o correggere i geni difettosi nelle malattie genetiche rare. Le terapie geniche utilizzano veicoli, spesso sono dei virus innocui, che trasportano il materiale genetico all’interno delle cellule del tessuto malato.  Quando il gene (in pratica è il “farmaco”) entra nelle cellule malate, viene inserito nel DNA e viene utilizzato per produrre la proteina “mancante” nella patologia genetica. Con le terapie cellulari si cerca di sostituire le cellule difettose con cellule sane, oppure con cellule del paziente che vengono corrette in laboratorio, tramite ingegneria genetica (come ad esempio le CAR-T). Le terapie geniche e cellulari sono spesso, ma non sempre, dette “single shot” (cioè singola dose) perché una singola somministrazione può produrre effetti duraturi e, si spera, curativi.

Sebbene il termine ATMP si riferisca specificamente a questi tipi di approcci terapeutici (controllati da una apposita commissione a livello EMA), è importante ricordare che la ricerca biomedica ha fatto anche grandi progressi per correggere i difetti genetici con altre strategie che non rientrano a tutt’oggi nella definizione di ATMP. Pensiamo, ad esempio, agli oligonucleotidi antisenso che “mascherano” il difetto genetico permettendo la sintesi di proteine funzionanti. Questa strategia ha permesso di trasformare, insieme alla terapia genica, il decorso dell’atrofia muscolare spinale ed ha grande potenzialità per molte patologie rare. Molto promettente è anche l’uso terapeutico della tecnica CRISPR/CAS9, la cui scoperta ha portato il premio Nobel nel 2020 ad Emmanuelle Charpentier e Jennifer Doudna, una tecnica che permette di tagliare e ricucire il DNA e correggere i difetti genetici.

Le ATMP, così come le altre terapie innovative, sono di grande interesse prospettico anche per malattie più comuni, come i tumori e sperabilmente le malattie neurodegenerative (ad esempio Alzheimer e Parkinson). Pensiamo inoltre che da questi studi sono nati i nuovi vaccini a mRNA usati contro il SARS-CoV-2. Quindi la ricerca sulle ATMP e su altre strategie, in parte ad esse assimilabili, ha e avrà sempre più, una grande importanza per l’innovazione tecnologica, scientifica e terapeutica che va ben oltre le malattie rare.

Sembra quindi che le terapie per le malattie rare siano spesso diverse da quelle per le altre patologie. Sentiamo allora dalla Prof. Annamaria De Luca, Università di Bari, come si identificano le strategie terapeutiche prima di arrivare al paziente raro e quanto è utile la ricerca preclinica in laboratorio anche mediante impiego di animali?

Parto dalla seconda parte della domanda e dico che la sperimentazione pre-clinica è fondamentale per l’identificazione di nuovi farmaci e terapie per le malattie rare. A tale riguardo sono molto preziosi i modelli animali, molto spesso piccoli roditori, che sviluppano le stesse malattie genetiche dell’uomo il cui uso ha regole etiche e norme di legge molto rigide. Senza la sperimentazione animale non sarebbe stato possibile sviluppare le strategie che hanno trasformato il decorso di alcune severe patologie rare, come l’atrofia muscolare spinale.

In particolare, i modelli animali permettono di studiare le conseguenze dei difetti genetici e quindi il ruolo delle proteine difettose nei tessuti. Questo è il primo passo per disegnare farmaci o altre terapie specifiche per la patologia. I modelli animali spesso sviluppano sintomi simili al paziente e sono quindi importanti per valutare se le nuove terapie modificano il decorso della malattia, oltre a studiarne i processi farmacocinetici (e cioè il destino del farmaco nell’organismo) e la sua sicurezza.

Questi studi servono a identificare i meccanismi della patologia e i bersagli sui quali indirizzare le terapie, capire il profilo di sicurezza ed efficacia, e quindi la dose che poi sarà usata nell’uomo e nel paziente. Spesso si obietta che gli studi sugli animali non siano utili a causa delle differenze di specie. Tuttavia è importante sapere che per ridurre l’effetto di queste differenze, si utilizzano procedure sperimentali standardizzate a livello internazionale che prevedono, tra l’altro, anche studi di conferma in diversi laboratori per rendere i dati pre-clinici più predittivi.

Di grande aiuto sono i tavoli di lavoro internazionali che aggiornano continuamente le procedure di sperimentazione e i modelli animali disponibili come, ad esempio i tavoli del TREAT-NMD per le malattie neuromuscolari. Oltre ai modelli animali, o laddove questi non siano disponibili, sono possibili studi su cellule di pazienti o su organoidi da esse derivati. Questi rappresentano anche un’opportunità di ridurre, ma non di sostituire completamente, gli studi sugli animali, un aspetto a cui il farmacologo è eticamente sempre molto attento.

E cosa si può dire, invece, sulle problematiche delle sperimentazioni cliniche dei farmaci e terapie per le malattie rare? Lo chiediamo al prof. Emilio Clementi, Università di Milano.

La sperimentazione clinica è basilare per capire il corretto dosaggio da utilizzare nei pazienti ed il rapporto tra efficacia e sicurezza dei farmaci. I risultati degli studi clinici servono per poter ottenere la registrazione dei farmaci da parte delle agenzie regolatorie. Nello stesso tempo, le sperimentazioni cliniche, soprattutto quelle di fase II e III, rappresentano anche un’opportunità di primo accesso a terapie innovative per i pazienti con importanti bisogni medici (di norma possono partecipare a queste sperimentazioni i pazienti affetti dalle malattie per le quali si stanno sviluppando i farmaci).

Nel caso delle malattie rare la sperimentazione clinica è molto delicata. Infatti, i malati rari sono pochi e questo crea importanti problemi nel disegnare studi clinici adeguati a rispondere alle importanti domande di efficacia e sicurezza (siccome ci sono sempre variabilità di risposte tra un paziente e l’altro, per effetto delle piccole diversità che contraddistinguono ciascun soggetto umano, più grande è il numero di pazienti maggiore sarà la probabilità di stabilire correttamente quanto il farmaco funzione e quanto è sicuro).

Nello stesso tempo per molti malati rari partecipare agli studi clinici è indispensabile perché non esiste altra cura. Per questi motivi e cercando di tener ben presente il bisogno clinico, molti farmaci orfani e terapie innovative vengono approvati in maniera “condizionata” (significa che è approvato a condizione che, continuando la somministrazione a un numero sempre maggiore di pazienti, venga confermata la sua efficacia e sicurezza).

Si spera, in questo modo, di poter ottenere evidenze più solide di efficacia con l’uso “controllato” dei farmaci nei pazienti, offrendo nel frattempo una possibilità di trattamento ai pazienti. Queste fasi sperimentali di uso condizionato permettono anche di aumentare le conoscenze sulla storia naturale della malattia per cui il farmaco è stato sviluppato o identificare biomarcatori (cioè segnali che si possono misurare) in modo da capire se il farmaco è realmente capace di migliorare il decorso clinico. I farmacologi svolgono un ruolo chiave in tutte le fasi di sperimentazione clinica e nell’interpretazione dei dati, proprio per garantire il raggiungimento degli obiettivi di efficacia e sicurezza.

Se i pazienti sono pochi e la sperimentazione è difficile, è utile condurre analisi di real world, tramite registri o farmacovigilanza? Lo chiediamo al prof. Gianluca Trifirò, Università di Verona.

Premetto che il termine real world rappresenta il mondo reale, cioè la situazione per la quale i pazienti che ricevono una determinata terapia non sono selezionati attentamente come avviene negli studi clinici ma sono semplicemente tutti quelli che sono portatori della malattia. Detto ciò, gli studi sperimentali rappresentano senz’altro l’approccio migliore per valutare l’efficacia dei farmaci proprio perché selezionano attentamente i pazienti da includere nello studio.

Tuttavia, soprattutto nel contesto delle malattie rare, la valutazione delle terapie farmacologiche tramite trial clinici pre-marketing (prima della commercializzazione) può essere molto complessa per la difficoltà di arruolamento di un ampio numero di pazienti come pure per l’impossibilità di eseguire la randomizzazione (cioè l’assegnazione casuale ai gruppi di trattamento, per esempio con dosi diverse o con farmaci differenti se non addirittura con placebo).

Per tale motivo, spesso i farmaci (orfani) per il trattamento di malattie rare sono immessi in commercio con procedure condizionali che richiedono la rivalutazione di efficacia e sicurezza delle terapie nel periodo successivo alla loro commercializzazione sulla base dei dati generati nel mondo reale (real-world). In Italia sono disponibili diverse fonti di dati real-world che hanno un notevole potenziale per lo studio delle malattie rare e dei farmaci orfani, tra cui i registri di patologia, i registri di farmaci e le banche dati sanitarie che contengono i dati in formato elettronico dei pazienti assistiti dai medici di medicina generale o pediatri di libera scelta (se con meno di 16 anni) o dei servizi sanitari erogati e rimborsati dal Sistema Sanitario Nazionale.

Anche i dati di farmacovigilanza possono essere molto utili per la valutazione della sicurezza dei farmaci orfani. Il Sistema di Segnalazione Spontanea è una delle fonti principali per identificare le sospette reazioni avverse da farmaci (ADR) ed è uno strumento potenzialmente molto utile anche per i farmaci orfani, dal momento che anche poche segnalazioni di sospette ADR possono essere sufficienti per identificare potenziali segnali di sicurezza e promuovere azioni regolatorie volte a minimizzare i relativi rischi.

Si è detto che sono terapie innovative, ma come si calcola l’innovazione? E soprattutto, come mai i farmaci per le malattie rare sono così costosi? Risponde il prof. Armando Genazzani, Università del Piemonte Orientale.

Se i farmaci costassero tutti in maniera simile, non vi sarebbe un interesse commerciale o industriale nel trovare cure per le malattie rare o a bassa prevalenza. Per incentivare lo sviluppo di questi farmaci, quindi, vi deve essere un incentivo economico, dato dal prezzo unitario, da parte dei Sistemi Sanitari che spinga il mondo industriale ad investire in questa direzione.

Il prezzo del farmaco non è quindi determinato in modo particolare dal costo di produzione né tantomeno dai costi sostenuti durante la ricerca e sviluppo, ma tiene anche conto del fatto che il prezzo debba essere un incentivo per spingere le aziende ad investire ulteriormente in questo campo. Idealmente, il prezzo del farmaco deve anche tenere conto di quanto sia efficace, cioè di quanto sia in grado di modificare la storia naturale della malattia.

Per finire, chiediamo al prof. Maurizio Taglialatela, Università di Napoli, quale sia il contributo della ricerca pubblica e di quella privata per la scoperta di farmaci per le malattie rare.

Si dice spesso che le malattie rare sono aree “di nicchia”. Eppure, è proprio in queste aree che si nasconde la vera innovazione terapeutica, ed è lì che spesso l’introduzione di terapie “personalizzate” diventa poi occasione per sviluppare terapie che interessano patologie che colpiscono fasce più ampie della popolazione.

La ricerca pubblica, quella svolta nei laboratori delle università e di altri enti pubblici, contribuendo alla comprensione dei meccanismi alla base delle patologie ed all’individuazione dei bersagli su cui possono agire i nuovi farmaci e le nuove terapie, ha un ruolo determinante per la scoperta di nuove terapie per le malattie rare. Nei laboratori pubblici iniziano gli studi della cosiddetta ricerca traslazionale, per valutare cioè se alcuni farmaci possono essere efficaci su modelli sperimentali della malattia.

Enti no-profit nazionali (come la Fondazione Telethon in Italia) o internazionali, così come le associazioni dei pazienti di specifiche malattie rare, sostengono sempre più spesso (anche finanziariamente mediante bandi competitivi specifici) i ricercatori accademici a portare avanti le loro ricerche. In alcuni casi i ricercatori pubblici possono decidere di rendere la loro ricerca più applicata brevettando i loro risultati o creando delle piccole aziende, dette spin-off.

Affinchè i risultati di queste ricerche possano diventare veri e propri “farmaci” è però indispensabile l’intervento delle aziende private, che possono sostenere gli importanti investimenti economici necessari sia alla produzione che alle successive fasi di sperimentazione clinica dei prodotti farmaceutici.

L’Italia investe in ricerca più o meno la metà della media dei Paesi OCSE (37 Paesi che rappresentano l’Organizzazione per la cooperazione e lo sviluppo economico) e quella pubblica è meno della metà di quella privata. Sia la spesa pubblica che quella privata in ricerca sono nettamente più bassi della Germania o della Francia. La bozza attualmente disponibile del Piano Nazionale di Ripresa e Resilienza (PNRR, Recovery Plan) destina complessivamente alla ricerca scientifica (“Dalla ricerca all'impresa”) 11,77 miliardi di Euro (fino al 2026); in tale bozza, si propone di raddoppiare gli investimenti in ricerca in modo da raggiungere nel 2026 una spesa in ricerca pubblica pari all’1,1% del Pil (contro lo 0.4% attuale).

Nel settore dello sviluppo farmaceutico per le malattie rare, l’utilizzo di tali risorse richiederà un aumento crescente della collaborazione tra i laboratori pubblici e le aziende farmaceutiche, sia perché i laboratori pubblici possono avere competenze molto elevate nello studio di alcune malattie rare e sia perché, come già detto, nei laboratori pubblici nasce spesso l’innovazione. Queste collaborazioni faciliteranno lo sviluppo di nuove terapie per le malattie rare, anche attraverso il coinvolgimento dei ricercatori in alleanze strategiche di reti internazionali finalizzate allo studio di specifiche patologie rare.

Di questi argomenti e di molto altro ancora si parlerà in occasione di simposi e di letture magistrali in occasione del 40° congresso nazionale della Società Italiana di Farmacologia del prossimo 9-13 marzo 2021.