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Gli antitumorali agnostici: una nuova risorsa nella lotta contro il tumore

26 maggio 2022

Gli antitumorali agnostici: una nuova risorsa nella lotta contro il tumore
Cosa sono i farmaci agnostici usati contro il tumore? Come sono stati trovati? Perché possono essere migliori di quelli più vecchi? Ne parliamo con il Professor Enrico Mini, farmacologo, che nella sua fertile ricerca si è sempre occupato di farmaci antitumorali.

I nuovi farmaci antitumorali ci permettono di sconfiggere più facilmente il cancro?

Lo sviluppo di farmaci antitumorali innovativi i cui bersagli sono presenti a livello delle cellule tumorali o delle cellule del microambiente tumorale stanno cambiando la prognosi di molti tumori. Dallo sviluppo dei primi inibitori delle protein chinasi e fino a quello degli anticorpi monoclonali in poco più di vent’anni si sono resi disponibili oltre 140 farmaci antitumorali bersaglio-specifici. L’impiego di questi farmaci consente una terapia selettiva, diretta sul tumore come una sorta di pallottola magica e costituisce un esempio classico di medicina di precisione.

 

Cosa vuol dire medicina di precisione?

La medicina classica ha sempre seguito un approccio orientato verso l’intera popolazione, privilegiando il valore della risposta media dei pazienti rispetto a quella del singolo caso. Per medicina di precisione si intende quella basata su un approccio orientato verso lo sviluppo di strategie di prevenzione, diagnosi e trattamento che tengano invece conto delle caratteristiche individuali del singolo paziente sia a livello clinico che a livello molecolare, consentendo una reale personalizzazione di qualsiasi atto medico.

 

Che cos’è un farmaco agnostico?

I farmaci antitumorali cosiddetti agnostici sono farmaci il cui impiego non è sviluppato per essere utilizzato su uno specifico tipo di tumore, ma sulla presenza di una specifica alterazione molecolare del tumore, indipendentemente dall’organo coinvolto e dal tipo di tumore.

Lo sviluppo dei farmaci agnostici si è giovato della diagnostica molecolare basata sul sequenziamento del genoma tumorale. E’ stato così possibile progettare trial clinici, chiamati basket trials, per testare l’efficacia di farmaci diretti su specifici bersagli molecolari in pazienti con diversi tipi di tumore ma che condividevano la presenza di biomarcatori molecolari comuni.

 

Perchè è importante l’idea dei farmaci agnostici?

La possibilità di curare i tumori in base alla presenza di specifiche alterazioni genetico-molecolari rappresenta un approccio più selettivo ed efficace per il trattamento di pazienti affetti da neoplasie diverse, sia nelle fasi di malattia avanzata e resistente a precedenti terapie standard sia soprattutto nella cosiddetta terapia di prima linea.

 

Un esempio di farmaco agnostico recentemente approvato? Quali tumori può curare?

L’ultimo farmaco agnostico ad essere stato approvato dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti d'America, ma non ancora dall'Europa, è il selpercatinib, attivo in tutti i tumori solidi avanzati o metastatici che presentano la specifica alterazione molecolare chiamata fusione del gene RET, che siano diventati resistenti ai trattamenti farmacologici precedenti e per i quali non ci siano alternative terapeutiche valide.

Tra i tumori nei quali queste alterazioni molecolari si manifestano più frequentemente ci sono il carcinoma della tiroide, il carcinoma delle ghiandole salivari, il carcinoma polmonare non a piccole cellule e, anche se più raramente, il carcinoma del colon-retto, il carcinoma pancreatico, il carcinoma ovarico ed il carcinoma della mammella. Il farmaco può essere inoltre usato anche più precocemente nel percorso terapeutico nel caso di alcuni specifici tumori che esprimono quella stessa caratteristica molecolare, come il tumore polmonare non a piccole cellule.

 

Ha effetti avversi?

Gli effetti avversi più comuni del selpercatinib comprendono edemi, bocca secca, diarrea o stipsi, ipertensione arteriosa, stanchezza, eruzione cutanea, dolore addominale, cefalea, riduzione delle cellule bianche del sangue e altre alterazioni degli esami emato-chimici. Più rari ma più importanti possono essere il danno epatico, le reazioni allergiche, i disturbi del ritmo cardiaco e l'emorragia.

 

Quali sono i limiti dei farmaci agnostici?

L’approccio agnostico non è destinato ad avere sempre successo. Ad esempio, è stato dimostrato che un inibitore delle mutazioni di tutti i geni HER, il neratinib, ha attività variabile in rapporto al diverso tipo di tumore trattato. Analoghi dati sono stati ottenuti per il vemurafenib, un inibitore di BRAF mutato e per l'alpelisib, un inibitore di PI3KCA mutato. Anche i nuovi inibitori di tumori associati alla mutazione G12C di KRAS, come il sotorasib, mostrano in monoterapia attività variabile in relazione al diverso tipo di tumore trattato. La variabilità dei risultati clinici può dipendere dall'intrinseca complessità molecolare del tumore che spesso presenta differenze specifiche sostanziali a livello tissutale e cellulare.

 

Quali le prospettive per il futuro?

Le prospettive per una ancora più efficace terapia di precisione in oncologia si basano sull'ulteriore avanzamento delle conoscenze dei tumori. Gli sforzi che vengono compiuti porterà all'individuazione di ulteriori bersagli terapeutici e dei meccanismi mediante i quali i tumori sviluppano resistenza ai farmaci innovativi. Tutte le strategie di sviluppo di nuovi farmaci saranno essenziali nella battaglia per sconfiggere il cancro, una malattia dalla quale oggi si guarisce spesso rispetto al passato, ma che è stata definita "l'imperatore di tutte le malattie" per la sua estrema complessità che la pone al secondo posto in termini di mortalità a livello mondiale.

Sitografia e bibliografia essenziale per approfondimenti

  • Mansinho A, Fernandes RM, Carneiro AV. Histology-Agnostic Drugs: A Paradigm Shift-A Narrative Review. Adv Ther. 2022 Nov 23. doi: 10.1007/s12325-022-02362-4. Epub ahead of print. PMID: 36418841.
  • Pestana RC, Sen S, Hobbs BP, Hong DS. Histology-agnostic drug development -considering issues beyond the tissue. Nat Rev Clin Oncol. 2020 Sep;17(9):555-568. doi: 10.1038/s41571-020-0384-0. Epub 2020 Jun 11. PMID: 32528101.
  • Photopoulos J. The future of tissue-agnostic drugs. Nature. 585, S16-S18 (2020), doi: https://doi.org/10.1038/d41586-020-02679-6 (Nature Outlook: Precision Oncology)
  • Scannell JW, Bosley J, Hickman JA, Dawson GR, Truebel H, Ferreira GS, Richards D, Treherne JM. Predictive validity in drug discovery: what it is, why it matters and how to improve it. Nat Rev Drug Discov. 2022 Dec;21(12):915-931. doi: 10.1038/s41573-022-00552-x. Epub 2022 Oct 4. PMID: 36195754.

Profilo di Enrico Mini

Enrico Mini è stato Professore Ordinario di Oncologia Medica, Direttore della Scuola di Specializzazione in Oncologia Medica e, precedentemente, Professore Ordinario di Farmacologia presso l’Università di Firenze. È attualmente Docente a contratto presso la medesima Scuola di Specializzazione. È stato inoltre Direttore dell’Unità Operativa di Oncologia Traslazionale presso l'Azienda Ospedaliero Universitaria Careggi. Ha svolto attività di ricerca come Research Scientist alla Yale University School of Medicine, USA.  È stato Segretario e Presidente della Cancer Section dell’International Society of Chemotherapy (Londra). Dal 2018 è Coordinatore del Gruppo di Lavoro Farmacologia Oncologica della Società Italiana di Farmacologia. È un noto esperto di oncologia clinica, farmacologia e farmacoterapia dei tumori e ricerca traslazionale sul cancro. La sua attività di ricerca riguarda principalmente lo studio dei meccanismi d’azione e di resistenza ai farmaci antitumorali nei modelli sperimentali e la caratterizzazione di biomarcatori farmacogenomici di risposta e tossicità ai farmaci antitumorali nell’ambito di studi clinici traslazionali.

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