In cosa consiste EXO-CD24?
Il nome esotico del farmaco EXO-CD24 deriva dalla particolarità della tecnologia che sta dietro la sua produzione e composizione. Gli scienziati del Tel-Aviv Sourasky Medical Center di Israele spiegano che il farmaco consiste in piccole palline (note col nome di esosomi) che contengono un elevata quantità di una proteina chiamata CD24.1
Cosa sono gli esosomi?
Gli esosomi sono delle minuscole vescicole prodotte dalle cellule del nostro organismo. Queste vescicole, piccolissime (30-130 nanometri, mille volte più piccole della cellula che le produce) hanno una forma sferica e, se le facessimo a fette, i pezzettini avrebbero una forma di ciambella, perché dentro contengono la parte acquosa proveniente dalla cellula che le ha prodotte.
Gli esosomi fanno tante cose nel nostro organismo e si possono considerare come dei postini attraverso cui le cellule di uno stesso tessuto (o organo) comunicano. Inoltre, gli esosomi, prodotti in un organo, possono raggiungere il sangue per arrivare ad altri organi e tessuti. Di solito, dentro un esosoma c’è più di un messaggio e questi messaggi sono diversi in funzione della cellula che li produce e a seconda delle condizioni (fisiologiche o patologiche) in cui si trova un organismo.
Nel caso specifico dello studio israeliano, delle cellule cresciute in laboratorio (si tratta, nello specifico, di una linea cellulare chiamata T-REx™-293) vengono costrette, tramite l’ingegneria genetica, a produrre degli esosomi che hanno sulla superficie molte molecole di CD24 (quindi chiamati EXO-CD24).
Gli EXO-CD24 vanno a finire nel liquido dove vivono queste cellule e da lì vengono purificati e concentrati per ottenere il farmaco. Insomma, i ricercatori, invece che fare delle palline grazie a tecnologie molto costose e complicate (come quelle che contengono il vaccino anti-SARS-CoV-2 di Pfizer e Moderna), hanno pensato bene di sfruttare delle cellule che fanno queste strutture da sole e le “hanno convinte” a rivestirle di CD24, come mostrato in figura.
Le cellule T-REx™-293 producono esosomi ricchi di CD24
Perché sugli esosomi viene messo il CD24? A cosa serve questa proteina?
La proteina CD24 è una proteina che sta sulla membrana di alcune cellule, ma anche sulla membrana di esosomi prodotti dalle cellule del nostro organismo.2 Infatti, esosomi ricchi di CD24 sono stati riscontrati nel liquido amniotico e nell’urina degli adulti, sia nell’animale da laboratorio (topo) che nell’essere umano.
Mentre non sappiamo ancora bene che cosa fanno gli esosomi che hanno il CD24 sulla superficie, abbiamo qualche idea su quello che il CD24 fa nell’uomo. Infatti, il CD24 è presente in alcune cellule del sistema immunitario, in particolare sui linfociti T, linfociti B, macrofagi e neutrofili, e ne modifica il comportamento.
Il CD24 fa, almeno, due cose: 1) aiuta i linfociti T a reagire contro i virus ma senza determinare una risposta infiammatoria che danneggi le cellule dell’organismo3 ; 2) aiuta linfociti T, linfociti B, macrofagi e neutrofili ad aderire alle pareti dei capillari per andare nel tessuto dove c’è bisogno di loro4 . Infatti, il CD24 si attacca molto bene ad una proteina espressa sulle cellule dei nostri vasi, chiamata P-selettina. Quindi, quando CD24 e P-selettina si incontrano la cellula che ha sulla superficie il CD24 e sta nel sangue si ferma, aderisce al vaso e, nel giro di qualche minuto, esce dal vaso e va nel tessuto vascolarizzato da quel vaso (come potrebbe fare un gatto per oltrepassare una porta semichiusa).
Che cosa potrebbe fare EXO-CD24 nel malato di CoViD-19?
Come sappiamo quando la CoViD-19 si aggrava, nei polmoni è presente una polmonite. E, infatti, il paziente fa molta fatica a respirare e a far entrare l’ossigeno nel corpo. La cosa più grave di questa polmonite è la tempesta citochinica, determinata dalla presenza di troppe cellule del sistema immunitario che, per lottare contro il virus, producono tanti tipi di molecole dette citochine (tempesta citochinica).
L’infiammazione può essere talmente grave da uccidere il paziente.
EXO-CD24 può fare due cose, in questa situazione. La prima è portare il CD24 ai linfociti T che così “imparano” a lottare contro il virus senza fare troppi danni al polmone. La seconda cosa è attaccarsi alla P-selettina presente nei vasi dei polmoni. Così facendo, le cellule del sistema immunitario e, in particolare, macrofagi e neutrofili non riescono più ad andare nei polmoni e non contribuiscono alla tempesta citochinica.
Come fa EXO-CD24 a raggiungere i polmoni?
L’aerosol è una via di somministrazione relativamente semplice ed efficace che trasforma la soluzione che contiene il farmaco in minuscole goccioline che viaggiano insieme all’aria e si depositano nell’albero respiratorio, portando il farmaco alle mucose del naso, ai bronchi e ai polmoni.
Tutti almeno una volta nella vita abbiamo preso un farmaco tramite aerosol, somministrato in modi diversi: 1) tramite un semplice apparecchio che nebulizza la soluzione che contiene il farmaco 2) spray nasali che possono curare un raffreddore o una sinusite 3) bombolette pressurizzate, utilizzate per curare l’asma. In tutti questi casi, il farmaco serve (cioè esercita la propria funzione) dove arriva.
In alcuni casi, la via di somministrazione nasale è una modalità di somministrazione piuttosto innovativa, utilizzata, ad esempio, per somministrare farmaci che devono raggiungere il cervello (come il nuovo farmaco per il trattamento della depressione, chiamato esketamina).
EXO-CD24 viene somministrato tramite areosol. Possiamo ipotizzare che 1) il farmaco si deposita sulla mucosa del naso e, grazie alle proprietà degli esosomi, raggiunge i polmoni tramite la circolazione sistemica, oppure 2) il farmaco raggiunge i bronchi e i polmoni tramite l’areosol, e, grazie alle proprietà degli esosomi, arriva alle cellule del sistema immunitario presenti nei polmoni e ai vasi dei polmoni.
La sperimentazione di EXO-CD24 è ancora nelle fasi iniziali. È davvero efficace e sicuro?
EXO-CD24 ha superato lo studio clinico di fase 1. Come noto questa fase viene fatta sull’uomo e serve solo a vedere se il farmaco fa male quando viene somministrato e qual è la dose da utilizzare negli studi successivi (fase 2 e fase 3). Quindi, solo gli studi di fase 2 e 3 ci diranno se il farmaco funziona veramente o no e se ha effetti avversi.
Al momento, l’unica cosa che sappiamo è quello che ci ha detto uno dei responsabili dello studio, tramite la stampa israeliana. EXO-CD24 è stato somministrato a 30 pazienti con CoViD-19 moderato-severo (cioè stavano in ospedale, respiravano con fatica ma non erano intubati) e a 29 di questi ha fatto bene. Il problema è che non abbiamo il confronto con pazienti non trattati con EXO-CD24. Cioè non sappiamo cosa è successo, nello stesso ospedale, ad altrettanti pazienti nella stessa situazione dei pazienti trattati (gruppo controllo). Infatti, negli studi di fase 1 non è previsto il gruppo controllo. Se, ad esempio, ci fosse stato il gruppo di controllo e nel gruppo controllo fossero guariti 29 pazienti, allora avremmo detto che il farmaco non fa niente. Se, sempre nel gruppo di controllo, fossero guariti 20 pazienti, 5 fossero peggiorati e 5 fossero morti, allora avremmo concluso che il farmaco fa bene. Infine, se nel gruppo di controllo fossero guariti tutti e 30 avremmo concluso che il farmaco peggiora la situazione.In conclusione, dobbiamo aspettare i risultati degli studi di fase 2 e 3 per poter dire qualcosa.
Riferimenti bibliografici e sitografici:
1 Clinical Trial EXO-CD24 (NCT04747574) Evaluation of the Safety of CD24-Exosomes in Patients With COVID-19 Infection - Full Text View - ClinicalTrials.gov
2 Database delle proteine espresse negli esosomi
3 Distinct dendritic cell subsets dictate the fate decision between effector and memory CD8(+) T cell differentiation by a CD24-dependent mechanism. Kim et al. (2014) Immunity 40: 400-413
4 Heat stable antigen (mouse CD24) supports myeloid cell binding to endothelial and platelet P-selectin. Aigner et al. (1995) Int Immunol 7: 1557–1565.
