Come accade che ci si ammali di sclerosi multipla?
La causa della malattia non è ancora stata chiarita, ma sembrano essere coinvolti sia fattori genetici predisponenti, sia fattori ambientali, come i virus, che possono scatenare la reazione contro le cellule proprie del paziente.
La malattia è caratterizzata da una aggressione del sistema immunitario alla guaina mielinica, una membrana che avvolge gli assoni, ovvero i prolungamenti dei neuroni, cioè le cellule del sistema nervoso. Questa membrana è necessaria per la corretta trasmissione degli stimoli nervosi.
La perdita di mielina determina la demielinizzazione caratteristica della sclerosi multipla, con conseguente ritardo o addirittura assenza della trasmissione nervosa. Il danno è causato da una reazione infiammatoria inappropriata contro componenti del sistema nervoso centrale, tipica di una malattia autoimmune. Sono così danneggiati i neuroni stessi e altre cellule specializzate del sistema nervoso.
Esistono diverse forme della malattia più o meno gravi.
- La forma recidivante-remittente (SMRR), che rappresenta la forma più frequente, è caratterizzata da episodi acuti (ricadute), in cui la malattia si manifesta con sintomi che possono essere molto diversi da paziente a paziente, alternati a periodi di benessere (remissioni);
- Le forme progressive, distinte in secondariamente progressiva (SMSP), evoluzione della forma SMRR, e primariamente progressiva (SMPP), sono invece caratterizzate da una disabilità persistente che peggiora nel tempo.
I trattamenti farmacologici possono arrestare l’evoluzione della malattia verso la disabilità?
Al momento non esiste una cura definitiva, ma diversi farmaci possono determinare una riduzione delle riacutizzazioni e un rallentamento della progressione della malattia. Questi farmaci agiscono sulle cellule del sistema immunitario con diversi meccanismi, ma tutti con l’obiettivo di ridurne l’attività e il conseguente danno al sistema nervoso centrale.
Per la forma recidivante-remittente i farmaci mirano a ridurre o azzerare l’attività infiammatoria. Questi medicinali sono somministrati con varie modalità (per via orale, per iniezione sottocutanea, per infusione endovenosa) e frequenza. La scelta del momento in cui utilizzare i singoli medicinali si basa sulle caratteristiche del paziente e sulla risposta in termini di efficacia e sicurezza.
L’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) stabilisce i criteri e le modalità di prescrizione dei farmaci per ciascuna forma di sclerosi multipla.
- interferoni (interferone beta-1a, beta-1b, Peg-interferone beta-1a), somministrati per via sottocutanea o intramuscolo, sono stati tra i primi medicinali ad essere approvati per questa malattia, grazie alla loro attività immunomodulante, che consente di ridurre il numero e la gravità delle ricadute nei pazienti con SMRR e di ritardare la progressione della disabilità. Tra gli effetti collaterali più comuni, ci sono i sintomi simil-influenzali e le reazioni nel sito d’iniezione;
- glatiramer acetato - è un farmaco somministrato sottocute nei pazienti con forme SMRR, che risulta efficace grazie all’effetto immunomodulante. Le reazioni avverse più frequenti sono reazioni nel sito d’iniezione, mal di testa e malessere generale;
- dimetilfumarato - è un farmaco somministrato per via orale due volte al giorno, indicato per i pazienti affetti da SMRR, nei quali ha dimostrato di ridurre il numero di ricadute grazie all’azione anti-infiammatoria ed immunomodulante. Tra gli effetti collaterali, si annoverano disturbi gastrointestinali, riduzione del numero di globuli bianchi (in particolare di linfociti), con il rischio di sviluppare infezioni opportunistiche, tra le quali anche una grave infezione del sistema nervoso causata dal virus JC, la leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), che può avere conseguenze molto gravi; altri effetti avversi sono l’alterazione della funzione di fegato e reni ed effetti meno gravi ma frequenti come rossore e vampate di calore che si riducono con l’assunzione del farmaco insieme al cibo;
- teriflunomide - è un farmaco per uso orale che produce un effetto anti-infiammatorio riducendo la proliferazione dei linfociti, indicato per i pazienti affetti da SMRR; i pazienti trattati devono essere sottoposti ad un monitoraggio periodico della pressione arteriosa, della funzione del fegato, e delle cellule del sangue, in particolare per valutare il rischio di insorgenza di infezioni.
La prescrizione di questi medicinali può essere effettuata da medici che operano in centri specializzati, seguendo le indicazioni stabilite dalla nota AIFA 65.
Farmaci di seconda linea e linee successive:
- fingolimod – è un farmaco orale che agisce impedendo ai linfociti di raggiungere il sistema nervoso centrale, utilizzato nei pazienti con SMRR ad elevata attività ad evoluzione rapida o che non hanno risposto al trattamento con farmaci di prima linea; i pazienti devono essere monitorati per la possibile insorgenza di disturbi cardiaci (aumento della pressione arteriosa, aritmie), tossicità epatica, infezioni e problemi alla vista, reversibili alla sospensione del farmaco;
- natalizumab – è un anticorpo monoclonale somministrato per via endovenosa mensile che agisce impedendo la migrazione dei linfociti dai vasi e quindi l’ingresso nel sistema nervoso; le principali reazioni avverse che possono insorgere sono reazioni post-infusione e infezioni virali anche letali, inclusa la PML;
- alemtuzumab – è un anticorpo monoclonale somministrato per via endovenosa annuale (per 2 anni) che lega una proteina specifica dei linfociti, causando la riduzione del numero di queste cellule; le principali reazioni avverse che possono insorgere sono reazioni post-infusione, infezioni, reazioni autoimmuni ad altri organi; inoltre, considerata la possibile insorgenza di eventi cardiovascolari gravi, l’uso del farmaco è stato di recente limitato a soggetti con SMRR particolarmente grave e che non presentino patologie cardiovascolari o autoimmuni;
- cladribina – è un farmaco orale con somministrazione annuale (per 2 anni) per i pazienti con SM recidivante; gli effetti avversi più comuni sono legati alla riduzione dei linfociti, in particolare un aumentato rischio di infezioni e la possibile insorgenza di neoplasie;
- ocrelizumab – è un anticorpo monoclonale che si lega alla proteina CD20 presente sulla superficie dei linfociti B, determinandone una riduzione di numero; viene somministrato per via endovenosa ogni 6 mesi; le principali reazioni avverse che possono insorgere sono reazioni post-infusione e infezioni;
- rituximab – è un anticorpo monoclonale anti-CD20 somministrato per via endovenosa, solitamente ogni 6 mesi, non approvato per l’uso nella sclerosi multipla ma ampiamente utilizzato nella pratica clinica in off-label per la presenza di numerosi dati di efficacia e sicurezza a supporto.
Questi medicinali, quindi, sono utilizzati per forme più aggressive o che non hanno risposto o hanno presentato problemi di tollerabilità al trattamento con altri farmaci. Tutti i farmaci di seconda linea, tranne il rituximab, devono essere prescritti secondo i criteri del piano terapeutico AIFA; anche in questo caso, da medici operanti in centri specializzati.
Altri farmaci utilizzabili nelle forme in rapida progressione o nelle ricadute
Farmaci citotossici, quali il mitoxantrone e la ciclofosfamide, possono, inoltre, essere utilizzati nelle forme ad elevata attività e in rapida progressione nonostante il trattamento con altri medicinali, considerato il rischio di effetti avversi importanti.
Le ricadute, infine, vengono solitamente trattate con farmaci steroidei, in particolare metilprednisolone, per lo più somministrato ad alte dosi per via endovenosa per alcuni giorni; efficace nel ridurre la gravità e la durata della fase acuta grazie alla potente azione antinfiammatoria. Nei casi più gravi che non rispondono ai cortisonici, è possibile usare le immunoglobuline per infusione endovenosa o la plasmaferesi.
Interferone-beta 1a, cladribina, ocrelizumab sono anche indicati per la forma SMSP mentre ocrelizumab è l’unico medicinale ad oggi approvato per la forma SMPP e solo nelle fasi precoci per durata e disabilità.
Ma c’è anche dell’altro soprattutto per trattare i sintomi
I pazienti affetti da sclerosi multipla hanno anche a disposizione trattamenti che agiscono solamente sui sintomi, determinando miglioramenti nel breve termine, senza tuttavia agire sulla malattia. Ad esempio, esistono farmaci in grado di migliorare la deambulazione (fampridina), di ridurre la spasticità (baclofene, tizanidina, delta-9-tetraidrocannabinolo+cannabidiolo), il dolore neuropatico (pregabalin, gabapentin, antidepressivi triciclici, duloxetina) e i disturbi vescicali (ossibutina, tolterodina).
In caso di gravidanza i medicinali disponibili possono essere utilizzati?
Le donne in età fertile affette dalla malattia sono tantissime, quindi la valutazione dell’uso di questi medicinali durante un’eventuale gravidanza o allattamento è particolarmente importante.
Solitamente, le pazienti possono presentare un miglioramento dei sintomi durante la gravidanza ed una riduzione del numero di ricadute, anche se, dopo il parto, si può assistere ad un nuovo peggioramento.
La maggior parte dei medicinali disponibili sono risultati dannosi, pertanto non dovrebbero essere utilizzati. Invece il trattamento con interferone o glatiramer può proseguire. L’uso di natalizumab, inoltre, deve essere attentamente valutato nel singolo paziente. È importante, quindi, che le pazienti vengano seguite da un team di esperti al fine di poter operare la scelta terapeutica migliore anche dal punto di vista di una donna in età fertile che desidera una gravidanza.
Ci sarà qualcosa di nuovo da utilizzare in futuro?
Si. Alcuni farmaci approvati dall’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) non sono ancora disponibili in Italia, ma è probabile lo saranno non appena l’AIFA completerà le valutazioni necessarie alla autorizzazione nazionale:
- siponimod (autorizzato da EMA nel gennaio 2020 per la SMSP), ozanimod (autorizzato da EMA nel maggio 2020 per la SMRR), ponesimod (autorizzato da EMA nel marzo 2021 per le forme recidivanti con malattia attiva); sono tutti farmaci orali che condividono il meccanismo d’azione con il fingolimod, riducendo l’ingresso di linfociti nel sistema nervoso;
- ofatumumab, anticorpo monoclonale che si lega alla proteina CD20 presente sulla superficie dei linfociti B, approvato da EMA nel gennaio 2021; presenta quindi lo stesso meccanismo d’azione degli altri farmaci anti-CD20, con il vantaggio di una somministrazione per via sottocutanea mensile.
C’è tanta ricerca scientifica in corso sulla sclerosi multipla e i risultati che arriveranno consentiranno di personalizzare la terapia sulla base delle esigenze dei singoli pazienti, migliorare la qualità della vita, ottenere farmaci più efficaci e sicuri e individuare nuovi target per arrestare il danno e recuperare le eventuali disabilità.
Riferimenti bibliografici e sitografici:
https://www.aifa.gov.it/nota-65
Dobson R, Dassan P, Roberts M, et al UK consensus on pregnancy in multiple sclerosis: ‘Association of British Neurologists’ guidelines Practical Neurology 2019;19:106-114.
