Cosa si intende per terapia genica?
La terapia genica rappresenta un trattamento terapeutico innovativo della medicina moderna e viene principalmente utilizzata per curare le malattie genetiche dove la causa è il malfunzionamento di uno specifico gene e quindi di una proteina importante per il funzionamento di un organo. Nella terapia genica iI materiale genetico viene utilizzato come un vero e proprio farmaco: viene fornita all’organismo una copia corretta del gene difettoso o un altro gene che possa compensarne il malfunzionamento nelle cellule colpite dalla malattia.
Come viene introdotto il materiale genetico nel paziente?
Per poter introdurre il materiale genetico, il DNA “sano” viene trasferito nelle cellule del paziente utilizzando i cosiddetti vettori virali, ovvero virus modificati in modo da renderli innocui e, nello stesso tempo, capaci di ospitare e trasportare il DNA di interesse fino alla cellula bersaglio. Questo è possibile grazie alla tecnica del DNA ricombinante, che consente di “costruire” pezzi di DNA contenenti sequenze geniche desiderate.
I vettori virali utilizzati sono tutti uguali?
La tipologia del virus cambia a seconda dell’organo bersaglio: per esempio si usano i retrovirus, che trasferiscono il proprio DNA, incluso il gene “sano”, in quello della cellula umana, oppure gli adenovirus che fanno arrivare il proprio DNA nel nucleo della cellula, senza integrarlo con quello umano. Altri virus molto utilizzati sono i vettori virali adeno-associati (AAV) che, ad oggi, sono in fase di sperimentazione clinica per la mucopolisaccaridosi di tipo 6.
Quali malattie possono essere curate con la terapia genica?
Oggi la terapia genica è essenzialmente centrata su immunodeficienze primarie, malattie neurodegenerative (incluso Parkinson, Huntington e Alzheimer), malattie metaboliche, tumori solidi ed ematologici, malattie autoimmuni e patologie del sistema neuromuscolare1. Hanno ricevuto il parere positivo dell’EMA: Abecma (idecabtagene vicleucel), farmaco genico per il trattamento di adulti con mieloma multiplo recidivante e refrattario, e Skysona (elivaldogene autotemcel), per il trattamento dell’adrenoleucodistrofia cerebrale precoce2. Nuove sperimentazioni cliniche sono in corso per la cura della beta-talassemia, con lo scopo di evitare che i pazienti si sottopongano a continue trasfusioni3, ma anche per altre malattie del sistema immunitario e l’emofilia4.
Prepare un farmaco per la terapia genica è un processo complesso.
La terapia genica è molto complessa e necessita di tempi lunghi per l’attuazione in quanto richiede l’identificazione del difetto genico, l’applicazione di esperimenti di ingegneria genetica per produrre il gene “sano”, la validazione in laboratorio e nei modelli animali della malattia, e infine studi clinici controllati sui pazienti.
La terapia genica può essere utilizzata per la cura di malattie rare?
Assolutamente si, ci sono molti casi. La prima malattia rara trattata e curata con una terapia genica a base di cellule staminali è l’ADA-SCID (immunodeficienza combinata da deficit di adenosina deaminasi). Il farmaco si chiama Strimvelis e, grazie a un’unica somministrazione, permette di corregere le cellule staminali del midollo osseo del paziente, introducendo una versione corretta e funzionante del gene difettoso.
Ci sono altri esempi di malattie rare trattate con la terapia genica?
Ci sono molti esempi il cui numero aumenta con il crescere delle conoscenze delle malattie rare e dei meccanismi che le sostengono. Un esempio è il deficit ereditario di lipoprotein lipasi trattato con Glybera (alipogene tiparvovec). Per le distrofie retiniche ereditarie, in particolare la distrofia retinica causata da mutazione del gene RPE65, viene proposto il farmaco Luxturna (voretigene neparvovec). Per la leucodistrofia metacromatica, una malattia neurodegenerativa rara, il farmaco disponibile ha il nome di Libmeldy (atidarsagene autotemcel). Inoltre nel 2021 è stata approvata la terapia genica per il trattamento di pazienti con atrofia muscolare spinale (SMA). Il farmaco si chiama Zolgensma (onasemnogene abeparvovec) e porta a sostituire la funzione del gene SMN1 mancante o non funzionante permettendo di fermare la progressione della malattia.
La terapia genica comporta dei rischi?
Come tutti i trattamenti terapeutici anche la terapia genica può comportare dei rischi. Può succedere infatti che il sistema immunitario riconosca come “estranea” la particella virale introdotta, con conseguente inefficacia della terapia genica. Può anche succedere che il vettore virale e quindi anche il gene che trasporta, si inserisca nella cellula sbagliata o nella posizione sbagliata. Per questo motivo la ricerca punta a sviluppare nuove varianti di virus più sicure ed efficaci e nuovi sistemi di veicolazione genica nano-particellari non virali.
Quali sono i progressi più recenti della terapia genica?
Al momento è atteso un parere di EMA su 3 terapie geniche: eladocagene exuparvovec, una terapia genica contro il deficit di L-amminoacido decarbossilasi aromatica; lenadogene nolparvovec, una terapia genica contro la perdita della vista provocata dalla neuropatia ottica ereditaria di Leber (LHON) e valoctocogene roxaparvovec, una terapia genica contro l’emofilia A. Ma questo è solo l’inizio, nuove ricerche e sperimentazioni cliniche sono in corso per la cura di molte malattie oggi incurabili.
Riferimenti bibliografici e sitografici:
1Mendell JR, et al. Current Clinical Applications of In Vivo Gene Therapy with AAVs. Mol Ther. 2021 Feb 3;29(2):464-488.
24ª edizione del Rapporto “Horizon Scanning: scenario dei medicinali in arrivo”, pubblicato dall’Agenzia Italiana del Farmaco.
3Payen E. Efficacy and Safety of Gene Therapy for β-Thalassemia. N Engl J Med. 2022 Feb 3;386(5):488-490. doi: 10.1056/NEJMe2118580.
4Pipe SW, et al. Hemophilia A gene therapy: current and next-generation approaches. Expert Opin Biol Ther. 2022 Jan 6:1-17.
