Ma come si arriva a identificare il farmaco disulfiram utile per Covid-19?
A metà marzo di quest’anno, nella fase iniziale dell’esplosione dell’emergenza Covid-19 nel nostro Paese, la rivista scientifica Nature pubblica un commentario scritto da un immunologo cinese e un microbiologo belga che propongono alcune opzioni terapeutiche1.
Gli autori, basandosi su meccanismi d’azione che potrebbero interferire con l’infezione del virus SARS-CoV-2, elencano una serie di farmaci già approvati per altre indicazioni i quali potrebbero essere valutati per un cambio d’uso (in inglese, repurposing). Tra questi farmaci da ‘riposizionare’, indicano anche il disulfiram – noto anche come Antabuse.
Che cos’è il disulfiram?
Il disulfiram è un farmaco in uso da molti decenni in ambito alcologico ed è approvato per la disintossicazione da alcol.
La terapia con disulfiram viene definita "avversiva" in quanto se l’alcolista in trattamento assume bevande alcoliche andrà incontro a sintomi di malessere come nausea, vomito, cefalea. Il paziente sarà così dissuaso dall’assunzione di alcolici, una terapia questa integrata all’intervento offerto dal servizio alcologico.
Come funziona?
Il disulfiram è una molecola che, in virtù della sua struttura chimica, inibisce l’enzima aldeide deidrogenasi il quale nel fegato trasforma l’acetaldeide (il metabolita dell’alcol) in acido acetico.
L’inibizione della aldeide deidrogenasi porta ad accumulo di acetaldeide nel sangue che genera i sintomi spiacevoli.
Quali evidenze di effetti sul virus?
Per quanto riguarda il disulfiram, il commentario su Nature fa riferimento ad un articolo del 2018 in cui ricercatori cinesi riportavano con uno studio in vitro l’azione del farmaco come inibitore di una proteina (denominata proteasi) dei virus responsabili delle epidemie SARS e MERS2.
Nello specifico, questa proteasi è l’enzima che attiva l’azione del virus una volta entrato nella cellula, e viene quindi considerato un potenziale bersaglio dell’intervento terapeutico. I ricercatori mostrarono come disulfiram possiede un meccanismo di potenziale inibizione di questa proteasi.
Quale meccanismo si ipotizza per disulfiram nel Covid-19?
In base a quello studio, disulfiram potrebbe agire come inattivatore per il virus SARS, mentre per quello MERS la sua inibizione richiederebbe altre sostanze per agire in modo sinergico.
L’ipotesi è basata su un meccanismo di ossidazione del disulfiram sulle proteasi, razionale che è stato recentemente investigato da due gruppi di ricerca con studi di simulazione al computer dell’interazione tra il farmaco e le molecole delle proteasi coinvolte in Covid-193,4.
Come interpretare queste ricerche?
Questa ipotesi ed i recenti studi di simulazione suggeriscono un meccanismo biochimico che potrebbe inattivare le proteasi responsabili dell’attivazione del Covid-19. Inoltre, le informazioni ottenute con disulfiram potrebbero essere utili per testare sul virus altre molecole simili.
Disulfiram si sta quindi dimostrando un utile strumento di ricerca per caratterizzare e validare un potenziale bersaglio anti-Covid-19.
In conclusione, disulfiram potrebbe essere utile?
Il quesito che viene spontaneo è se vale la pena di studiare disulfiram come potenziale terapia contro il Covid-19.
Le evidenze qui descritte derivano da studi in vitro ed in silico (ovvero simulazioni al computer), e l’estrapolazione dei risultati di un meccanismo d’azione all’efficacia terapeutica in clinica richiede tempi e cautele.
Importante è infatti anche l’aspetto di sicurezza per il paziente e le possibili interazioni con altri farmaci, che nel caso di trattamento con disulfiram andrebbero attentamente valutate a priori.
Riferimenti bibliografici:
1 Li G e Le Clercq. Therapeutic options for the 2019 novel coronavirus (2019-nCoV). Nat Rev Drug Discov. 2020. DOI: 10.1038/d41573-020-00016-0
2 Lin MH, Moses DC, Hsieh CH, et al. Disulfiram can inhibit MERS and SARS coronavirus papain-like proteases via different modes. Antiviral Res. 2018;150:155‐163. DOI: 10.1016/j.antiviral.2017.12.015
3 Lobo-Galo N, Terrazas-López M, Martínez-Martínez A, Díaz-Sánchez ÁG. FDA-approved thiol-reacting drugs that potentially bind into the SARS-CoV-2 main protease, essential for viral replication [published online ahead of print, 2020 May 4]. J Biomol Struct Dyn. 2020;1‐12. DOI: 10.1080/07391102.2020.1764393
4 Xu LJ, Yiran TW Zhao S, Lin B-L. Targeted Oxidation Strategy (TOS) for Potential Inhibition of Coronaviruses by Disulfiram — a 70-Year Old Anti-Alcoholism Drug. Preprint submitted on 05.03.2020.
https://chemrxiv.org/articles/Targeted_Oxidation_Strategy_TOS_for_Potential_Inhibition_of_Coronaviruses_by_Disulfiram_a_70-Year_Old_Anti-Alcoholism_Drug/11936292
