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Idrossiclorochina e CoViD-19: ci sono evidenze a supporto del suo impiego?

26 novembre 2020

Idrossiclorochina e CoViD-19: ci sono evidenze a supporto del suo impiego?
L’idrossiclorochina (HCQ) è stata proposta con lo scopo principale di prevenire le complicanze della CoViD-19. Ma funziona questo farmaco e, se si, quanto? Dipende dal tipo di paziente o dalla dose somministrata? L’esame degli studi che l’hanno utilizzata permette di dimostrare una efficacia certa?

 Adattato da: Idrossiclorochina in pazienti affetti da Covid-19: di quali evidenze disponiamo oggi? 

Con quali motivazioni si è scelto di usare l’HCQ nella terapia della CoViD-19?

L'estrema importanza e la rapida evoluzione della pandemia causata dal coronavirus SARS-CoV-2, ha motivato la ricerca di farmaci esistenti il cui meccanismo d’azione suggerisse una potenziale efficacia nel prevenire o trattare l’infezione e le manifestazioni patologiche che ne conseguivano.

Questa operazione si chiama riposizionamento dei farmaci, cioè si autorizza l’uso di farmaci già approvati per altre malattie, pertanto già autorizzati dalle autorità regolatorie, quindi già disponibili per essere usati per la CoViD-19.

Il riposizionamento dei farmaci permette così di disporre in tempo utile di medicinali utili che, se dovessero essere inventati di sana pianta, richiederebbero anni di studio tra le ricerche di laboratorio sui modelli sperimentali e le successive dimostrazioni cliniche di attività e sicurezza nell’uomo.

L’idrossiclorochina (HCQ), un analogo della clorochina (CQ), è un farmaco disponibile per uso umano oramai da molto tempo, del quale si conoscono molto bene sia le caratteristiche di attività sia quelle del suo impiego terapeutico.

Come funzionano la CQ e l’HCQ?

La CQ è un farmaco indicato per curare la malaria e le malattie reumatiche. L’HCQ è una molecola analoga, funziona in maniera simile, ma è più efficace.

Ma la malaria e le malattie reumatiche non sono causate da un virus, al contrario della CoViD-19. Vero, ma molto spesso, in particolare dopo una esperienza pluriennale, molti farmaci evidenziano attività aggiuntive rispetto quelle per le quali sono stati autorizzati all’impiego.

È questo il caso anche della CQ e ancora meglio della HCQ per le quali è stata evidenziata una azione antivirale, dovuta alla prevenzione dell’ingresso e della replicazione del coronavirus nelle cellule dell’ospite1 , e una attività antiinfiammatoria e immunomodulatoria2 che può aiutare ulteriormente i pazienti affetti da CoViD-19.

L’attività antivirale di CQ ed HCQ, in laboratorio, era stata dimostrata anche sui virus causativi di Ebola e Zika3 , sebbene l’efficacia di questi farmaci in tali condizioni patologiche non sia mai stata confermata da studi clinici sull’uomo.

Queste osservazioni, combinate con l’assenza di terapie specifiche e disponibili per trattare l’infezione da SARS-CoV-2, hanno quindi suggerito di usare l’HCQ nei soggetti a rischio di sviluppare la CoViD-19.

Quali sono le evidenze di efficacia per la CoViD-19 e sicurezza di CQ e HCQ nell’uomo?

Oggi disponiamo di un discreto numero di studi clinici, pubblicati sulle riviste scientifiche del settore, che permettono di analizzare il valore di questi farmaci per la terapia della CoViD-19. Va tuttavia premesso che, in molti casi, questi studi presentano importanti limiti metodologici, che non consentono di trarre conclusioni sulla reale efficacia della somministrazione di CQ e HCQ a pazienti affetti da CoViD-19.

Limitazioni negli studi clinici con CQ e HCQ

Molti degli studi clinici pubblicati nella letteratura scientifica presentano una serie di limiti nella maniera con la quale sono stati condotti, in particolare relativamente all’inclusione di soggetti molto diversi tra loro per caratteristiche cliniche, demografiche o stadio della patologia (asintomatica, iniziale o avanzata e grave).

Inoltre, sono emersi dubbi anche sulla scelta dei gruppi di controllo (pazienti non trattati che fungevano da riferimento per valutare l’efficacia della CQ o della HCQ). Ci sono dubbi pure sul fatto che si andasse a misurare la carica virale piuttosto che il miglioramento dei sintomi clinici.

Gli studi, infine, sono spesso molto diversi tra di loro per le importanti differenze dei dosaggi somministrati, degli schemi terapeutici impiegati e delle combinazioni di farmaci utilizzate.

A questo si deve aggiungere che CQ e HCQ sono farmaci capaci di indurre eventi avversi importanti nei pazienti che li assumono per tempi prolungati, in particolare perdita di potassio e conseguenti alterazioni della funzionalità cardiaca e danno della retina.4

La sospensione dell’autorizzazione all’uso di HCQ nella terapia della CoViD-19

Alla luce delle evidenze sperimentali, le agenzie regolatorie, che si occupano delle autorizzazioni all’uso dei farmaci, hanno emanato degli aggiornamenti relativi al profilo di efficacia e sicurezza dell’HCQ in pazienti affetti da CoViD-19.

In particolare, l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) ha invitato i medici ad un attento monitoraggio dell’utilizzo di HCQ (e di CQ) nei pazienti affetti da CoViD-19, richiamando l’attenzione sui rischi di reazioni avverse, come il rischio di comparsa di alterazioni del ritmo cardiaco (incluse aritmie e arresto cardiaco), e raccomandandone l’utilizzo esclusivamente in pazienti ospedalizzati e sotto stretta sorveglianza.5 

Anche l’agenzia regolatoria statunitense Food and Drug Administration (FDA) ha sottolineato la necessità del monitoraggio nei pazienti trattati con HCQ, nei quali spesso il farmaco viene somministrato in associazione con azitromicina e altri medicinali che possono indurre danno cardiaco. Pertanto, la FDA ha revocato, nel giugno 2020, la Emergency Use Authorization precedentemente concessa.6

Contemporaneamente, l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha sospeso il trattamento con HCQ previsto nello studio clinico multicentrico e multinazionale chiamato SOLIDARITY7 . I risultati preliminari dello studio SOLIDARITY sembrerebbero suggerire che l’HCQ, anche in combinazione con altri farmaci produca solo un lieve o addirittura inesistente effetto sulla mortalità da CoViD-19 o sul decorso della patologia.

Con la crescente disponibilità dei risultati di studi clinici e viste le recenti raccomandazioni emanate dalle agenzie regolatorie8 , si è provveduto pertanto ad effettuare un aggiornamento del documento prodotto dalla Società Italiana di Farmacologia (SIF)9 , riportando in maniera chiara ed analitica le evidenze oggi disponibili nella letteratura scientifica in merito all’utilizzo dell’HCQ per la profilassi e il trattamento di pazienti affetti da CoViD-19.

Ma allora, l’idrossiclorochina è utile o no per la CoViD-19?.

Al momento, gli studi clinici documentati non confermano l’efficacia della HCQ né come prevenzione né come trattamento in pazienti affetti da CoViD-19 (a qualsiasi stadio di gravità si trovi la patologia). Il tasso di mortalità risulta spesso simile tra i casi trattati con HCQ e quelli di controllo.

L’unica certezza emersa dagli studi è che la frequenza degli eventi avversi è significativamente più elevata nel gruppo trattato con HCQ. Pertanto, è necessaria molta prudenza nel sostenere la HCQ (o la CQ) come armamentario terapeutico utile nel trattamento della CoViD-19 in assenza di risultati più affidabili di quelli emersi dopo migliaia di persone sottoposte a questi farmaci.

 

Riferimenti bibliografici e sitografici

1 Yao X, Ye F, Zhang M, et al. In vitro antiviral activity and projection of optimized dosing design of hydroxychloroquine for the treatment of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) [published online ahead of print, 2020 Mar 9]. Clin Infect Dis. 2020; ciaa237.

2 https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/aifa/servlet/PdfDownloadServlet?pdfFileName=footer_008055_013967_RCP.pdf&retry=0&sys=m0b1l3

3 Han Y, Pham HT, Xu H, Quan Y, et al. Antimalarial drugs and their metabolites are potent Zika virus inhibitors. J Med Virol. 2019 Jul;91(7):1182- 1190. doi: 10.1002/jmv.25440.

4 Chary MA, Barbuto AF, Izadmehr S, et al. COVID-19: Therapeutics and Their Toxicities. J Med Toxicol. 2020;16(3):284-294. doi:10.1007/s13181-020-00777-5

5 https://www.ema.europa.eu/en/news/covid-19-chloroquine-hydroxychloroquine-only-be-used-clinical-trials-emergency-use-programmes

6 https://www.fda.gov/media/138945/download

7 https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus2019/global-research-on-novel-coronavirus-2019-ncov/solidarity-clinical-trialfor-covid-19-treatments

8https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1123276/idrossiclorochina_22.07.2020.pdf/764add8f-f08f-0e26-df75-952986e54b8b

9 https://www.sifweb.org/documenti/document_2020-11-18_idrossiclorochina-in-pazienti-affetti-da-covid-19-di-quali-evidenze-disponiamo-oggi

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