Cosa sono le malattie rare?
Le malattie rare si chiamano così perché si verificano con scarsa frequenza nella popolazione mondiale. In molti paesi la definizione di "malattia rara" si basa sul numero totale di pazienti, e sebbene variabile da paese a paese, generalmente colpisce meno dello 0,05 per cento della popolazione, ossia 5 casi su 10.000 persone. Non sono facili da identificare e spesso sono necessari diversi anni per ottenere una diagnosi precisa.
Ma quante sono allora le malattie rare?
Sebbene una malattia rara coinvolga solo pochi individui, in realtà, le malattie rare sono più di 7000 (Mukherjee, 2019), e il numero totale di malati è elevato. Oltre il 50% di questi malati rari sono bambini e sono spesso causate da alterazioni a carico del patrimonio genetico.
Sono sempre pericolose per la vita?
Le malattie rare possono essere molto gravi, sicuramente debilitanti e con importanti conseguenze fisiche ed emotive per il malato e la famiglia, con spese elevate per il sistema sanitario e la società e molto spesso portano alla morte del paziente.
Ci sono farmaci adeguati per queste malattie e quanto sono disponibili?
I farmaci specifici per le malattie rare sono pochi e non sempre sono fruibili. Tanto che non vi sarebbe mercato, in quanto poco remunerativi. Per questo motivo i farmaci per le malattie rare sono stati definiti "farmaci orfani". Ci sono diverse ragioni per giustificare il numero limitato di farmaci orfani. Tra queste, ricordiamo l'incertezza della diagnosi, cioè la difficoltà di identificare la patologia, la complessità della patologia stessa e la bassa frequenza con cui compare che comporta un numero piccolo di pazienti. Tra il 2000 e il 2015, solo 114 medicinali, con la designazione di farmaco orfano, hanno ricevuto l'autorizzazione all'immissione in commercio in Europa (Fregonese et al., 2018).
Quali strategie vengono usate per fare un farmaco per le malattie rare?
Una volta individuato il difetto genetico, l'attenzione dei ricercatori è indirizzata a capire quale meccanismo possa correggere il difetto e/o le sue conseguenze. Ad esempio, molto spesso i ricercatori tentano di utilizzare la terapia genica, cioè un sistema che modifichi il gene responsabile della malattia. In altri casi, i ricercatori usano lo strumento degli oligonucleotidi antisenso, molecole cioè che impediscono che i geni malati diano luogo ai loro prodotti patologici. La scelta, ovviamente, è determinata a seconda del tipo di malattia.
La terapia farmacologica non si avvale comunque solo di farmaci specifici. I ricercatori lavorano anche allo sviluppo di terapie sintomatiche, farmaci cioè che riducono i sintomi della malattia pur non avendo un ruolo diretto sulla causa della malattia stessa. In questo modo, non si eradicherebbe la malattia dal paziente, ma le sue condizioni resterebbero comunque compatibili con una certa qualità di vita. Le aziende farmaceutiche sono stimolate a produrre farmaci per le malattie rare da facilitazioni da parte delle Autorità regolatorie come la FDA (Food and Drug Administration) statunitense o l’EMA (Agenzia Europea dei Medicinali) con aiuti anche economici e incentivi alla esclusività di mercato per far fronte ai costosi processi di ricerca e sviluppo.
Quanto è facile sviluppare un farmaco per le malattie rare?
Lo studio di un nuovo farmaco per le malattie rare è molto più complicato rispetto a un altro qualsiasi principio attivo per malattie comuni. In particolare, la sperimentazione clinica, necessaria per assicurare sicurezza ed efficacia, è complicata dal numero limitato di pazienti, molto spesso pediatrici e con molte differenze tra di loro.
Le prove cliniche sono necessarie perché devono dimostrare che il farmaco induce un miglioramento significativo dei sintomi rispetto alle terapie disponibili. Di norma questi dati vengono riconosciuti validi se ottenuti in un numero relativamente elevato di pazienti, cosa che non può essere vera per le malattie rare per le quali i pazienti possono essere costituiti da poche decine o addirittura poche unità.
I dati clinici sono quindi necessariamente meno robusti rispetto a quelli degli studi clinici per farmaci destinati a patologie più comuni. Per i farmaci orfani, le autorità regolatorie autorizzano quindi scostamenti rispetto alla prassi comune favorendo procedure accelerate di approvazione e strategie mirate di studi post-approvazione, cioè di studi che continuano anche dopo l’approvazione del nuovo farmaco per aumentare la comprensione del suo valore terapeutico complessivo. Grazie a queste ulteriori sperimentazioni è accaduto talvolta che alcuni di essi siano stati ritirati dal commercio perché non hanno confermato l’efficacia e, in alcuni casi, per problemi di tossicità.
Si possono rimuovere gli ostacoli alla disponibilità di medicinali per le malattie rare?
Gli importanti progressi scientifici nella conoscenza del genoma umano e della biologia delle cellule, unitamente all’impiego di tecnologie di intelligenza artificiale per lo sviluppo di farmaci stanno permettendo alle aziende farmaceutiche di presentare nuovi trattamenti farmacologici innovativi per rispondere alle esigenze mediche insoddisfatte. Agenzie regolatorie come l'AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) sostengono la ricerca scientifica indipendente, incentivando lo sviluppo di farmaci orfani attraverso il finanziamento di studi clinici no profit.
Nuovi comitati internazionali di esperti (TACT) (Wagner et al., 2020) offrono pareri motivati e guide specifiche a gruppi accademici ed aziende con lo scopo di migliorare e rendere più efficiente la ricerca sia preclinica (nei laboratori di ricerca) sia quella degli studi clinici.
Chi autorizza l’introduzione di un nuovo farmaco per le malattie rare?
Nell’Unione Europea, l’autorizzazione all’immissione in commercio di un farmaco orfano viene rilasciata dall’EMA, mediante la cosiddetta procedura centralizzata. In caso di malattie molto rare il parere positivo all’autorizzazione può essere concesso in tempi molto brevi con una approvazione condizionata annuale e rinnovabile. Con questa procedura il farmaco viene autorizzato all’uso, nonostante non abbia ancora completato l'iter di studio convenzionale e viene corrispondentemente monitorato, durante l'impiego condizionato, obbligando l’azienda produttrice a continuare gli studi fino al completamento ufficiale della procedura [MP1].
Inoltre, la legge italiana consente a pazienti affetti da malattia rara di utilizzare farmaci commercializzati in altri stati o che abbiano superato la fase 2 o che abbiano indicazione terapeutica diversa da quella autorizzata (farmaco off-label).
Chi sono gli attori principali coinvolti nello sviluppo di farmaci per le malattie rare?
La risposta positiva della ricerca per risolvere il problema della terapia delle malattie rare è documentata dal numero di domande di procedure di autorizzazione dei farmaci orfani in costante crescita. Le agenzie regolatorie (EMA e FDA) annoverano un numero sempre crescente di farmaci orfani che hanno ricevuto l’autorizzazione alla commercializzazione (Price, 2016; Attwood et al., 2018).
Ricercatori, clinici e autorità regolatorie dialogano costantemente, si organizzano attraverso reti di centri di competenza e assistenza sanitaria, consentendo di accelerare l’identificazione di nuove terapie anche grazie a sperimentazioni cliniche multinazionali. I farmacologi, esperti in tutte le fasi di sviluppo di farmaci orfani, partecipano alla individuazione dei meccanismi, alla progettazione ed esecuzione degli studi pre-clinici (Willmann et al., 2020) e clinici, alla assistenza al processo decisionale degli enti regolatori, alla sorveglianza post-marketing, e alle valutazioni farmaco-epidemiologiche e farmaco-economiche.
Una funzione importante ce l'hanno anche le associazioni di pazienti che hanno un ruolo prioritario nel coordinamento e nella diffusione dei dati, sia per la ricerca dei centri specializzati e la partecipazione agli studi clinici. La ricerca e lo sviluppo di terapie per le malattie rare non è più la cenerentola della ricerca scientifica, può essere considerata un successo e rappresenta una grande speranza per i malati rari.
Riferimenti bibliografici:
Attwood MM, Rask-Andersen M, Schiöth HB. Orphan Drugs and Their Impact on Pharmaceutical Development. Trends Pharmacol Sci. 39(6):525-535, 2018.
Fregonese L, Greene L, Hofer M, Magrelli A, Naumann-Winter F, Larsson K, Sheean M, Stoyanova-Beninska V, Tsigkos S, Westermark K, Sepodes B. Demonstrating significant benefit of orphan medicines: analysis of 15 years of experience in Europe. Drug Discov Today. 23(1):90-100, 2018.
Mukherjee K. Care for Rare: Spotlight on Rare Diseases. Trends Pharmacol Sci. 40(4):227-228, 2019.
Price J. What Can Big Data Offer the Pharmacovigilance of Orphan Drugs? Clin Ther. 38(12):2533-2545, 2016.
Wagner KR, De Luca A, Caizergues D, Dowling J, Goemans N, Gordish-Dressman H, Grounds MD, Kelly M, Mayhew A, McNally EM, Zoetis T, Lee J, Turner C, Wells DJ, Csimma C, Straub V. A decade of optimizing drug development for rare neuromuscular disorders through TACT. Nat Rev Drug Discov. 19(1):1-2, 2020.
Willmann R, Lee J, Turner C, Nagaraju K, Aartsma-Rus A, Wells DJ, Wagner KR, Csimma C, Straub V, Grounds MD, De Luca A. Improving translatability of preclinical studies for neuromuscular disorders: lessons from the TREAT-NMD Advisory Committee for Therapeutics (TACT). Dis Model Mech. 13(2), 2020.
