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Esame vista

La malattia di Behçet: una malattia rara per la quale non ci sono terapie specifiche

Malattie a base immunitaria, Malattie cardiocircolatorie e metaboliche , Malattie rare e farmaci orfani
La malattia di Behçet (BD), dal nome dal medico turco che la descrisse nel 1937, è classificata come vasculite, cioè caratterizzata da infiammazione dei vasi sanguigni in diversi organi e sistemi e con pochi farmaci in grado di contrastarla.

Una malattia rara che compare con l’età adulta

La BD è una malattia di tipo cronico e recidivante, non infettiva, probabilmente di origine autoimmune con una importante componente auto-infiammatoria. Solitamente inizia all’età di 20-30 anni, però tutti i gruppi di età ne possono essere colpiti.

In Turchia, circa 1 su 250 persone hanno la malattia di Behçet. Altri pazienti si trovano in gran parte nelle regioni lungo la via della seta (Silk Road) l'antica via commerciale di circa 8 000 km, lungo la quale nell'antichità avvenivano scambi commerciali tra l'impero cinese e quello romano.

Il tasso di incidenza più elevato si trova infatti tra le popolazioni che vivono lungo questa storica via commerciale che dal Giappone e dalla Cina va fino al Mar Mediterraneo, toccando paesi come la Turchia e l'Iran.

Una malattia già presente nell’antichità, tramandata nei secoli e diffusa tutt’ora

La BD è anche nota come la Silk Road disease, con una storia di 2000 anni in Cina, dove sono presenti le popolazioni più sensibili1.

Per quasi 2000 anni, i commercianti hanno utilizzato questa fitta rete di percorsi che collegano l'Estremo Oriente con l'Europa per scambiare beni, cultura e, in questo caso, anche i geni di questa patologia (sottintendendo pertanto una componente genetica nel suo sviluppo).

I movimenti migratori più recenti hanno aumentato i casi coinvolgendo anche gran parte dell’Europa e del Nord America2.

Quali sono i sintomi e come viene effettuata la diagnosi?

I sintomi più comuni includono dolorose afte a livello della mucosa orale, che si presentano come ulcerazioni rotondeggianti o ovali con un bordo ben definito circondato da un’area rossastra.

Lesioni simili, con durata maggiore, possono essere presenti frequentemente a livello dei genitali, con margini più ampi. Un importante sintomo frequente della patologia è una severa infiammazione a livello oculare (uveite) che può portare a cecità.

Altre manifestazioni, ancorché meno frequenti, sono quelle a carico dei vasi sanguigni, le lesioni cutanee, ma anche l’artrite, la tromboflebite, le manifestazioni neurologiche, quelle gastrointestinali e polmonari. In alcuni soggetti lo spessore dei vasi risulta aumentato3.

Non esistono test di laboratorio specifici per questa malattia, e la diagnosi è basata sulla classificazione dei sintomi dopo esame clinico.

Quali prove sostengono la componente genetica nello sviluppo della patologia?

Sebbene l'eziopatogenesi della malattia rimanga sconosciuta, differenti studi dimostrano che la BD sia causata da complessi fattori genetici e ambientali.

I ricercatori pensano che vi sia una predisposizione genetica e che la malattia, nell’individuo predisposto geneticamente, sia provocata da un agente infettivo o da altre cause. Di recente sono state identificate e associate alla malattia di Behçet alcune modificazioni sul genoma umano.

Tra queste, c’è l’alterazione del meccanismo di riconoscimento delle proteine estranee da parte del sistema immunitario, ma anche l’alterazione di proteine che facilitano la migrazione delle cellule immunitarie verso i siti d’ingresso dei microrganismi invasori.

Di conseguenza sono modificati diversi processi immunitari come la chemiotassi, la fagocitosi, la produzione di specie reattive dell'ossigeno (ROS), responsabili del danno ossidativo nei tessuti, e l’azione dei linfociti T2,4.

In generale, i pazienti affetti dalla malattia di Behçet presentano dei difetti del sistema immunitario, risultando incapaci di difendere l’organismo contro le infezioni batteriche e virali.

Ci sono prove cliniche che suggeriscono che lo stress emotivo e le alterazioni ormonali possano influenzare il decorso della malattia. Curiosamente i soggetti fumatori hanno un ridotto rischio di sviluppare questa patologia rispetto ai non fumatori.

Quanto è pericolosa per la vita la malattia di Behçet?

Di per sé questa patologia non è sempre pericolosa per la vita ma può diventarlo in alcuni casi particolari.

Alcuni soggetti guariscono senza conseguenze, per altri il problema più grave e più frequente è rappresentato dalla uveite (infiammazione dell’occhio) con formazione di cicatrici sulla retina.

I sintomi sono rappresentati da perdita o annebbiamento della vista, dolore all’interno dell’occhio, infiammazione o arrossamento dell’iride. I sintomi più gravi includono gonfiore generalizzato, sensazione di calore, arrossamento e dolore in varie parti del corpo.

In alcuni casi, questa malattia può essere pericolosa per la vita, soprattutto quando colpisce i vasi sanguigni di organi importanti come il cervello, i polmoni e altri organi vitali. 

Quali sono i trattamenti farmacologici per questa malattia?

Non c’è una terapia specifica per la BD e i farmaci utilizzati sono quelli impiegati per le patologie infiammatorie con importanti componenti immunitarie. I farmaci servono a curare i sintomi e hanno lo scopo di ridurre l’infiammazione.

Le terapie esistenti sono in grado di prevenire e controllare le manifestazioni più pericolose per la vita e la perdita della vista.

Di norma, i pazienti affetti da ulcere orali e genitali e da artrite iniziano un trattamento con colchicina, da sola o in combinazione con corticosteroidi, utilizzando l'azatioprina nei pazienti resistenti o intolleranti alla colchicina.

L'uso di farmaci biologici (adalimumab e infliximab) che inibiscono il TNF-α, una citochina pro-infiammatoria, hanno anche un ruolo importante, facendo attenzione, in questi casi, agli effetti collaterali che possono causare (sindrome simil-influenzale, leucopenia, aumento delle transaminasi, disordini psichiatrici e soppressione midollare).

Tra le nuove molecole, troviamo secukinumab e apremilast (due inibitori dei processi infiammatori). Apremilast è stato di recente approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento delle ulcere orali5.

Nelle forme più gravi, in caso di trombosi venosa, occlusione arteriosa e/o aneurismi, l'uso di farmaci immunosoppressori classici (azatioprina, metotrexato) rappresenta una strategia chiave per la terapia.

In questo caso anche l’associazione con glucocorticoidi e anticoagulanti è una terapia importante. I farmaci anti-TNF-α rappresentano un valido trattamento di seconda linea (nel caso le terapie precedenti abbiano fallito) mentre l’interferone-α rappresenta un'alternativa promettente.

Anche in questa condizione è importante tener conto del rapporto tra il rischio di effetti tossici legati all’uso di immunosoppressori e quelli benefici.

Le forme oculari con alterazioni delle arterie a livello della retina sono molto diffuse nei pazienti maschi, con minore prevalenza negli anziani. Il loro trattamento è basato principalmente sui corticosteroidi ad alte dosi, seguito da azatioprina.

In caso di interessamento oculare grave e in caso di refrattarietà di risposta, di norma sono utilizzati gli inibitori del TNF-α.

Il tocilizumab, un farmaco che blocca l’azione della citochina pro-infiammatoria interleuchina-6, è considerato un trattamento promettente per l’uveite refrattaria, evitando di associarlo a apremilast, per non esacerbare eventuali ulcere.

In questa condizione, l'uso di ciclosporina A deve essere evitato perchè può aumentare il rischio di manifestazioni a livello del sistema nervoso centrale6.

Quanto è pericolosa la COVID-19 per i portatori della malattia di Behçet?

Di recente, sono stati segnalati casi di pazienti con infezione COVID-19 che utilizzavano inibitori del TNF-α per i quali non sono state evidenziate progressioni della patologia da SARS-CoV-2 che portassero a complicanze respiratorie.

Ad uno di questi pazienti era stata diagnosticata la malattia di Behçet 8 anni prima, con diverse manifestazioni di vasculite, tra cui ulcere orali multiple dolorose e ricorrenti e fenomeni trombotici venosi periferici.

In passato aveva assunto azatioprina, un anticoagulante orale e micofenolato sodico. Nove mesi prima aveva iniziato un trattamento con infliximab a causa di una condizione neurologica7.

È, tuttavia, importante ricordare che se si è portatori della malattia di Behçet, in caso di infezione sospetta o accertata da SARS-CoV-2, è necessario e opportuno contattare immediatamente il proprio medico di fiducia e/o il proprio specialista.

 

Riferimenti bibliografici

1 Chen Y, Cai J-F, Lin C-H, Guan J-L Demography of Vascular Behcet's Disease With Different Gender and Age: An Investigation With 166 Chinese Patients. Orphanet J Rare Dis. 2019 Apr 29;14(1):88. doi: 10.1186/s13023-019-1061-1

2 Davatchi F. Behçet's disease. Int J Rheum Dis. 2018 Dec;21(12):2057-2058. doi: 10.1111/1756-185X.13465.

3 Hatemi G, Seyahi E, Fresko I, Talarico R, Hamuryudan V. One year in review 2019: Behçet's syndrome. Clin Exp Rheumatol. 2019 Nov-Dec;37 Suppl 121(6):3-17.

4 Tursen U. Pathophysiology of the Behçet’s Disease. Patholog Res Int 2012, 493015.

5 Hatemi G, Mahr A, Ishigatsubo Y, Song YW, Takeno M, Kim D, Melikoğlu M, Cheng S, McCue S, Paris M, Chen M, Yazici Y. Trial of Apremilast for Oral Ulcers in Behçet's Syndrome. N Engl J Med. 2019 Nov 14;381(20):1918-1928. doi: 10.1056/NEJMoa1816594.

6 Bettiol A, Hatemi G, Vannozzi L, Barilaro A, Prisco D, Emmi G. Treating the Different Phenotypes of Behçet's Syndrome. Front Immunol. 2019 Dec 6;10:2830. doi: 10.3389/fimmu.2019.02830. eCollection 2019.

7 Brito CA, Paiva JG, Pimentel FN, Guimarães RS, Moreira MR. COVID-19 in patients with rheumatological diseases treated with anti-TNF. Ann Rheum Dis. 2020 Jun 16:annrheumdis-2020-218171. doi: 10.1136/annrheumdis-2020-218171.

 

Altri riferimenti

Immunosoppressori
Anticorpi monoclonali

- Pericolosità COVID-19 nei malati rari. Quali farmaci assumere con prudenza?
- Nuove armi contro il cancro: target therapy e immunoterapia
- Cosa sono gli anticorpi monoclonali utilizzati nella terapia del COVID-19

Citochine pro infiammatorie
Linfociti T

- I farmaci usati per ridurre il colesterolo nel sangue (statine) possono rappresentare una nuova proposta terapeutica contro SARS-CoV-2

Anticoagulanti

- Quanto è utile l’anticoagulante eparina nella cura della COVID-19

Tocilizumab

- COVID-19 esistono farmaci efficaci in uso o in sperimentazione?