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I farmaci usati per ridurre il colesterolo nel sangue (statine) possono rappresentare una nuova proposta terapeutica contro SARS-CoV-2?

8 maggio 2020

I farmaci usati per ridurre il colesterolo nel sangue (statine) possono rappresentare una nuova proposta terapeutica contro SARS-CoV-2?
Vecchi farmaci riconsiderati per la lotta contro il virus. Le statine dimostrano attività antiinfiammatoria e antivirale e come tali sono anche state utilizzate nel caso della epidemia di Ebola.

Ma a cosa servono i farmaci chiamati statine?

Le statine sono farmaci ampiamente prescritti in terapia per ridurre i livelli dei grassi dannosi (colesterolo) nel sangue e prevenire le malattie cardiovascolari.

Il loro effetto è legato all’inibizione della sintesi del colesterolo, una via molto complessa impiegata dall’organismo anche per sintetizzare molecole che controllano diverse funzioni tra cui l’infiammazione e la formazione di trombi1.

Inoltre, le statine hanno effetti benefici indipendenti dagli effetti sui lipidi plasmatici, regolando la funzione delle cellule dei vasi sanguigni.

Le statine possono essere considerate utili per i pazienti con COVID-19?

Non ci sono prove cliniche fino ad oggi che le statine arrechino beneficio ai pazienti con COVID-19.

Tuttavia, ci sono almeno quattro motivi per cui potrebbero essere considerate per questi pazienti. In primo luogo, uno dei maggiori fattori di rischio per la COVID-19 è la malattia cardiovascolare di base (e un altro è il diabete), dunque molti di questi pazienti probabilmente hanno già un'indicazione primaria per le statine.

In secondo luogo, è stata descritta una serie di complicazioni cardiovascolari dell’infezione da SARS-CoV-2 e le statine potrebbero essere utili nel prevenirle.

In terzo luogo, le statine possono stimolare le risposte immunitarie innate verso le infezioni respiratorie virali (tra cui quella di SARS-CoV-2) attraverso l'inibizione di una via di segnale infiammatoria chiamata MyD88.

Infine, ci sono alcune prove epidemiologiche che le statine possono ridurre le polmoniti virali gravi. Poiché abbiamo una vasta esperienza nell’uso clinico delle statine, la probabilità di arrecare danno è percepita come molto bassa.

Quali sono i meccanismi coinvolti nell’attività antiinfiammatoria delle statine?

Nelle cellule endoteliali dei vasi le statine riducono la produzione locale di citochine pro-infiammatorie (interleuchine IL-1 e IL-6), suggerendo un ruolo nel controllo dell’infiammazione.

In più, riducono i livelli di proteina C reattiva, una proteina che viene prodotta in quantità elevata durante l’infiammazione e che è stata trovata in aumento nei pazienti COVID-192.

Quindi le statine potrebbero essere protettive nei confronti delle risposte pro-infiammatorie aggressive e controllare la polmonite virale grave.

Una di queste, la simvastatina, migliora la sopravvivenza nei pazienti con una variante della sindrome da distress respiratorio acuto (definita “iperinfiammatoria”), una causa comune e frequentemente fatale di insufficienza respiratoria nei pazienti critici3.

Le statine hanno anche effetti sistemici sui fattori della coagulazione, riducendo la formazione di coaguli, con esiti favorevoli sulla trombosi e riducono la proliferazione dei linfociti T citotossici con effetti immunomodulatori.

Le statine mostrano attività come antivirali?

Non è chiaro, anche se qualcuno ha suggerito che le statine potrebbero giovare ai pazienti con influenza e altre patologie virali come COVID-194.

L’efficacia però è stata dimostrata solo nei confronti del virus influenzale, un virus meno aggressivo. Nella fase iniziale dell'infezione, i virus si legano a specifici recettori concentrati all'interno di aree lipidiche della membrana plasmatica ricche di colesterolo.

Le statine, riducendo la percentuale di colesterolo nelle membrane, riducono la presenza di questi recettori e di conseguenza la possibilità di adesione dell'agente virale all'ospite. Inibendo la sintesi del colesterolo si riduce anche la formazione delle goccioline lipidiche necessarie per la replicazione virale5.

Tuttavia, lo studio dei meccanismi con cui le statine mostrano attività contro SARS-CoV-2 è ancora da confermare in appropriati studi preclinici e clinici.

Di recente è stata valutata la capacità antivirale della lovastatina, un altro farmaco appartenente alle statine su Sars-CoV-2. È stato osservato un debole effetto di riduzione della crescita del virus in vitro6.

Quindi da dove proviene l’idea che il trattamento con statine potrebbe ridurre la gravità dell'infezione da COVID-19 e migliorare la sopravvivenza del paziente?

L’idea è partita dall’osservazione che le statine e i bloccanti del recettore dell'angiotensina sono stati usati per trattare i pazienti con virus Ebola.

Questi farmaci aumentano la produzione di ACE2, la proteina che permette l’ingresso nell’organismo del virus Ebola7 e del virus SARS-CoV-2.

Se da un lato questo suggerirebbe un ingresso facilitato per un elevato numero di virus nelle cellule polmonari8, è anche vero che ACE2 agisce degradando una seconda proteina (ANGII) responsabile dell’infiammazione, ipertensione e fibrosi.

Infatti, i livelli circolanti di questa seconda proteina sono molto più alti nei pazienti con COVID-19, mentre livelli più elevati di ACE2 sono associati a una ridotta gravità della sindrome respiratoria acuta. Tuttavia, l'influenza di questi farmaci sull'ACE2 polmonare non è stata valutata a fondo e sono necessari ulteriori studi.

Ma se non è chiaro, come si può affermare la loro utilità?

Al momento sono registrati pochi studi clinici autorizzati a valutare il ruolo delle statine nella patologia. Alcuni studi di natura epidemiologica hanno valutato che cosa succede ai pazienti che usano cronicamente statine in termini di diagnosi e di prognosi della COVID-19.

In altri termini, questi studi hanno valutato gli esiti dei pazienti con COVID-19 che erano in trattamento con le statine già prima di ammalarsi.

Ad esempio, uno studio recente riporta che nei pazienti COVID-19 ricoverati in ospedale l’uso precedente delle statine era associato a una maggiore probabilità di sopravvivenza fino alla dimissione9.

Nei pazienti che presentano un’indicazione da linee guida per una statina e non hanno controindicazioni (ad es. la gravidanza), alcuni centri iniziano un trattamento con atorvastatina10.

Tuttavia, prima di giungere a una conclusione sul possibile beneficio delle statine nei pazienti con COVID-19, è necessario attendere i risultati degli studi che valutano la risposta dei pazienti ai quali vengono prescritte statine dopo diagnosi di COVID-19 (studi d’intervento).

Pro e contro

Sebbene di solito siano farmaci ben tollerati, le statine (soprattutto ad elevati dosaggi) possono causare un danno ai muscoli scheletrici, che vanno dalla mialgia (con dolori) a danni più complessi fino ad arrivare alla rabdomiolisi (con insufficienza renale).

Alcuni fattori di rischio come l'età avanzata e l’insufficienza epatica e renale si osservano anche in pazienti con COVID-19. L'uso di statine in questi pazienti può aumentare il rischio e la gravità delle miopatie e delle lesioni renali acute.

Inoltre, sia la terapia con statine sia la stessa patologia COVID-19 inducono un danno epatico.

Bisogna fare anche attenzione alle interazioni farmacologiche tra statine e gli agenti antivirali usati per il trattamento di COVID-19.

Gli inibitori della proteasi (ad es. lopinavir, ritonavir) sono potenti inibitori degli enzimi che metabolizzano ed eliminano le statine, per cui la somministrazione contemporanea può portare ad un aumento marcato dell'esposizione alle statine e al potenziamento degli effetti indesiderati.

 

Riferimenti bibliografici:


1 Ray KK, Cannon CP. The potential relevance of the multiple lipid-independent (pleiotropic) effects of statins in the management of acute coronary syndromes. J Am Coll Cardiol. 2005 Oct 18;46(8):1425-33. doi: 10.1016/j.jacc.2005.05.086.

2 Chan JF, Yuan S, Kok KH, To KK, Chu H, Yang J, Xing F, Liu J, Yip CC, Poon RW, Tsoi HW, Lo SK, Chan KH, Poon VK, Chan WM, Ip JD, Cai JP, Cheng VC, Chen H, Hui CK, Yuen KY. A familial cluster of pneumonia associated with the 2019 novel coronavirus indicating person-to-person transmission: a study of a family cluster. Lancet. 2020 Feb 15;395(10223):514-523. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30154-9. Epub 2020 Jan 24.

3 Calfee CS, Delucchi KL, Sinha P, et al. Acute respiratory distress syndrome subphenotypes and differential response to simvastatin: secondary analysis of a randomised controlled trial. Lancet Respir Med. 2018;6(9):691–698.

4 Bifulco M, Gazzerro P. Statins in coronavirus outbreak: It's time for experimental and clinical studies. Pharmacol Res. 2020 Apr 11; 156:104803. doi: 10.1016/j.phrs.2020.104803. Online ahead of print.

5 Episcopio D, Aminov S, Benjamin S, Germain G, Datan E, Landazuri J, Lockshin RA, Zakeri Z. Atorvastatin restricts the ability of influenza virus to generate lipid droplets and severely suppresses the replication of the virus. FASEB J. 2019 Aug;33(8):9516-9525. doi: 10.1096/fj.201900428RR. Epub 2019 May 24.

6 Gordon DE, Jang GM, Bouhaddou M, Xu J, Obernier K, White KM, O'Meara MJ, Rezelj VV, et al.,
A SARS-CoV-2 protein interaction map reveals targets for drug repurposing. Nature. 2020 Apr 30. doi: 10.1038/s41586-020-2286-9. Online ahead of print.

7 Fedson DS, Opal SM, Rordam OM. Hiding in Plain Sight: an Approach to Treating Patients with Severe COVID-19 Infection. mBio. 2020 Mar 20;11(2):e00398-20. doi: 10.1128/mBio.00398-20.

8 South AM, Diz DI, Chappell MC. COVID-19, ACE2, and the cardiovascular consequences. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2020 May 1;318(5):H1084-H1090. doi: 10.1152/ajpheart.00217.2020. Epub 2020 Mar 31.

9 Mehra MR, Desai SS, Kuy S, Henry TD, Patel AN. Cardiovascular Disease, Drug Therapy, and Mortality in Covid-19 [published online ahead of print, 2020 May 1]. N Engl J Med. 2020;10.1056/NEJMoa2007621.

10 https://www.massgeneral.org/assets/MGH/pdf/news/coronavirus/mass-general-COVID-19-treatment-guidance.pdf. Accesso: 1 maggio 2020

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