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Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA): una malattia in cerca di farmaci efficaci

6 febbraio 2021

Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA): una malattia in cerca di farmaci efficaci
La SLA è una malattia neurodegenerativa progressiva ancora incurabile, con esito infausto, che colpisce i motoneuroni, cioè le cellule del sistema nervoso che attraverso i loro prolungamenti inviano segnali dal cervello al midollo spinale e da qui ai muscoli, controllando quindi il movimento. Nella SLA i motoneuroni vanno incontro a perdita di funzione e i muscoli perdono forza (atonia) e massa (atrofia) fino alla paralisi. Il danno ai muscoli è progressivo e la morte di solito sopravviene per paralisi dei muscoli respiratori. La terapia per questa malattia è ancora carente e la ricerca è tutt’ora in corso con trial clinici per testare efficacia e sicurezza di nuovi farmaci e di terapie biologiche avanzate.

SLA, un nome di difficile comprensione. Perché si chiama così?

Il termine "amiotrofica" si riferisce alla mancanza di nutrimento al muscolo. È questo che provoca l’atrofia del tessuto muscolare del paziente. "Laterale" identifica le aree nel midollo spinale dove si trovano le cellule nervose danneggiate. La degenerazione in quest'area porta ad indurimento o “sclerosi” delle aree del midollo spinale convolte.

Perché la SLA è una malattia molto complessa?

Il neurologo Jean-Martin Charcot descrisse la malattia nella metà dell’800 e incominciò a usare il termine sclerosi laterale amiotrofica associato ai sintomi neurologici. Tuttavia, la malattia rimaneva sconosciuta nelle sue cause e senza terapia.

Solo negli ultimi 30 anni c’è stato uno sviluppo delle conoscenze che riguardano questa patologia. Si conoscono 2 forme: una forma sporadica e una forma familiare. La forma sporadica si chiama così perché non è ereditaria, cioè non è trasmissibile ai membri di una stessa famiglia, ed è quella più comune visto che rappresenta circa il 90% dei casi. La forma familiare, ereditaria, si osserva nel 10% dei casi, ed è causata da una mutazione genetica che viene trasmessa di padre in figlio.

Diversi geni possono essere modificati e causare la patologia

Il primo gene associato alla SLA fu identificato nel 1993. Si tratta del gene che codifica per la proteina superossido dismutasi di tipo 1 (SOD1), un enzima in grado di ridurre la produzione dei radicali liberi e lo stress ossidativo. Mutazioni di questo gene, oggi se ne conoscono più di 150, modificano le funzioni della proteina, che diventa tossica per le cellule. Circa il 25% della SLA di origine familiare è causato da mutazioni della SOD1.

La ricerca ha evidenziato altri geni e le loro mutazioni sono state osservate sia nelle forme familiari sia in quelle sporadiche della malattia. Fino ad oggi sono stati scoperti più di 20 geni responsabili della SLA. Fra questi ricordiamo, fra i più importanti, il gene C9ORF72 che è stato scoperto nel 2011 e che produce una proteina che porta lo stesso nome. Esso è la causa genetica più comune della SLA familiare (circa il 40%) ma anche del 4% – 6% dei casi sporadici. Un altro gene importante è quello collegato alla sintesi della proteina TDP-43, il cui legame con la SLA è stato scoperto nel 2008. Questa proteina forma dei complessi voluminosi detti aggregati cellulari in tutte le forme di SLA.

La SLA è quindi una malattia multigenica nel senso che ci sono più geni coinvolti nell’esordio e nella progressione della patologia.

Diverse alterazioni si osservano in diversi tipi di cellule e coinvolgono diversi tessuti

Però, c’è da dire che la causa vera e propria resta tutt’ora un mistero.
Tuttavia, varie scoperte sono state fatte identificando le diverse alterazioni che caratterizzano la malattia:

- eccesso di produzione di un neurotrasmettitore che favorisce la trasmissione elettrica: il glutammato, una molecola naturale che, se liberata in modo eccessivo nel sistema nervoso, risulta dannosa per i neuroni;
- neuroinfiammazione, infiammazione e degenerazione dei motoneuroni;
- stress ossidativo causato da aumento dei radicali liberi;
- alterazione della funzione dei mitocondri, gli organelli cellulari responsabili della produzione di energia con cui vivono le nostre cellule;
- carenza dei fattori di crescita, fattori utili per la crescita e le funzioni varie delle cellule dei tessuti dell’organismo (ad esempio i muscoli o lo stesso cervello);
- elevata produzione di proteine tossiche che formano accumuli di proteine o aggregati nelle cellule dei tessuti provocandone la morte.

La SLA quindi non è solo una malattia multigenica ma è anche malattia multifattoriale, in cui diverse cause possono concorrere simultaneamente al suo sviluppo.

La causa principale dei sintomi della SLA è dovuta alla morte dei motoneuroni; oggi però sappiamo che queste cellule non sono le uniche del sistema nervoso ad essere colpite. Altre cellule, diverse da quelle che costituiscono i neuroni, cioè quelle raggruppate sotto il nome di “glia" (ad esempio, astrociti, oligodendrociti e microglia), sono colpite nella malattia e le loro alterazioni si riflettono sui motoneuroni, peggiorandone la condizione.

Quindi la SLA è anche una malattia multicellulare.

Tutti questi fattori fanno della SLA una malattia molto complessa da affrontare e concorrono all’insuccesso dei tentativi effettuati in questi anni per trovare una terapia efficace.

Come mai questa malattia è così frequente in famosi sportivi?

La SLA è anche conosciuta come morbo di Lou Gherig, dal nome di un famoso giocatore di baseball, che ne fu colpito nel 1939, all’età di 36 anni. Uno studio epidemiologico ha evidenziato una frequenza della malattia più elevata nei calciatori professionisti italiani (ad es. Stefano Borgonovo, Gianluca Signorini) rispetto alla popolazione generale.

I fattori responsabili di questo evento sono diversi: stress ossidativo, traumi, doping, sostanze tossiche, ma anche la predisposizione genetica che gioca un ruolo determinante. Teniamo comunque a sottolineare che l’interazione tra geni e fattori ambientali, tra cui l’attività fisica intensa, o sostanze tossiche quali gli erbicidi dei campi di gioco o il doping e molte altre, sono ancora da chiarire.

Questo caso relativo agli sportivi pone in risalto ancora una volta la complessità della malattia, e che anche i fattori “non genetici” possono contribuire al suo sviluppo e al suo decorso.

Come ci si accorge di essere ammalati? Quali sono i primi sintomi?

Nella SLA è difficile anche fare la diagnosi perché la malattia potrebbe essere confusa con altri tipi di sclerosi o altre malattie cosiddette “malattie del motoneurone”. Gli specialisti (neurologi) cercano i sintomi e ne controllano l’andamento nel tempo. Diversi test sono utili per aggiungere informazioni: l’elettromiografia (EMG) che permette la valutazione della funzionalità dei nervi e dei muscoli periferici, la Risonanza Magnetica Nucleare (RMN) e la Tomografia ad Emissione di Positroni (PET).

All’inizio la SLA si manifesta solo con stanchezza e con la difficoltà di muovere alcuni muscoli, generalmente quelli di una sola gamba. Anche l’attitudine ad inciampare va presa in considerazione. Successivamente si osservano crampi muscolari in varie parti del corpo, anche alle braccia. All’inizio sono interessati i muscoli volontari soprattutto degli arti inferiori e successivamente di quelli superiori. In caso di interessamento dei muscoli del volto si presenta la difficoltà nel parlare e nel deglutire. Con l’andar del tempo i sintomi diventano sempre più gravi, fino alla completa paralisi. Nelle fasi più avanzate vengono colpiti i muscoli respiratori e i pazienti sopravvivono grazie all’uso di macchine per la ventilazione.

Rimangono intatte le funzioni sensoriali, sessuali, quelle degli sfinteri e, nella maggior parte dei casi, le funzioni cognitive.
I tempi di sopravvivenza sono variabili e dipendono dal tipo di patologia. La maggior parte dei pazienti (circa l’85%) sopravvive per 3-5 anni dalla diagnosi.

Perché ci sono pochi farmaci per la cura della SLA? Come si muove oggi la ricerca?

Come descritto sopra, la SLA è una malattia molto complessa e questa è la ragione principale per cui è difficile sviluppare terapie veramente efficaci che possano combattere le molte cause che concorrono al suo sviluppo nel paziente.

L’unico farmaco in uso clinico in Italia è oggi il riluzolo (Riluteck) che può prolungare la sopravvivenza dei pazienti solo di alcuni mesi senza comunque migliorarne la qualità della vita. Questo farmaco inibisce la trasmissione nervosa e riduce la produzione dei neurotrasmettitori, fra cui il glutammato, che è responsabile degli effetti eccitotossici che danneggiano i motoneuroni.

L’edaravone è un altro farmaco approvato, al momento, in Giappone (Radicut) e negli Stati Uniti (Radicava) ed è in grado di ridurre lo stress ossidativo e rallentare, anche se moderatamente, i danni causati dalla SLA. Questo farmaco non è stato ancora approvato in Europa, dove sono state richieste più evidenze della sua efficacia. Esso è comunque indicato nei pazienti in una fase precoce della malattia, non essendo stata dimostrata la sua attività in pazienti ad uno stadio più avanzato.

Non esistono quindi al momento terapie farmacologiche efficaci in grado di arrestare o rallentare significativamente la progressione della malattia e la ricerca nel campo è tesa ad individuare nuovi farmaci.

I modelli animali sono molto utili per lo studio della patologia. Ci sono modelli che riproducono fedelmente i sintomi che si osservano nell’uomo e sono preziosi per studiare nuove terapie. In particolare, un modello molto usato dai ricercatori (seguendo la legislazione in materia e le regole etiche) è il modello SOD1G93A. Nuovi modelli preclinici sono stati sviluppati nel frattempo e potranno essere di ausilio allo scopo di trovare farmaci efficaci. Le molecole promettenti potranno accedere successivamente ai trial clinici (cioè le prove cliniche sull’uomo).

Molti trial clinici sono stati effettuati finora, ma senza successo

Diversi sono i trial clinici completati e molti ancora sono in corso per studiare efficacia e sicurezza di nuove molecole e terapie biologiche avanzate.
Ad oggi sono stati registrati più di 400 trial clinici per la SLA fra cui:

- Molecole antiossidanti: edaravone e metilcobalamina (una sostanza simile alla vitamina B12), entrambi riducono lo stress ossidativo nelle cellule.

- Molecole atte a migliorare la componente immunitaria e la neuroinfiammazione: verdiperstat che riduce la neuroinfiammazione, ravulizumab e zilucoplan che agiscono riducendo la risposta immunitaria legata all’infiammazione, ibudilast riduce l’infiammazione, aumenta i livelli di fattori che possono stimolare la crescita dei neuroni e migliora la forza muscolare, tocilizumab anticorpo monoclonale e immunosoppressore anche proposto contro Sars-CoV2 perché blocca l’azione di una citochina coinvolta nei processi infiammatori, interleuchina-2 una molecola che stimola le cellule del sistema immunitario, masitinib che inibisce la proliferazione e la migrazione dei macrofagi invasivi.

- Molecole che riducono l’eccitossicità: oltre al riluzolo, la memantina e talampanel sono farmaci promettenti, agiscono come antagonisti di recettori per il glutammato, cioè impediscono all’eccesso di glutammato di legarsi al recettore e di agire.

- Molecole deputate alla rimozione degli aggregati proteici neurotossici: colchicina un farmaco anti-infiammatorio che agisce anche stimolando il corretto ripiegamento delle proteine di nuova sintesi e la rimozione delle proteine danneggiate, arimoclomolo, che è stato dimostrato ridurre gli aggregati proteici di TDP-43.

- Molecole neuroprotettive: possono favorire la sopravvivenza dei neuroni e delle cellule muscolari, ad es. IGF-1 o fattore di crescita insulino-simile, il fenilbutirrato di sodio e il taurursodiolo, in grado di migliorare la funzione dei mitocondri (le “centrali energetiche” della cellula) ed eliminare le proteine tossiche.

- Molecole che agiscono sui sintomi: mexiletina e retigabina riducono l’elevata eccitabilità nervosa e muscolare, i derivati della Cannabis Sativa utili per ridurre la spasticità, la principale causa di disabilità nei pazienti.

Terapie di frontiera. Sono le cellule staminali la nuova speranza?

In aggiunta agli studi descritti sopra, strategie terapeutiche innovative sono sotto analisi per la cura della SLA, come per altre malattie neurodegenerative.
Una possibilità è rappresentata da molecole capaci di impedire l’espressione delle proteine mutate. Queste molecole si chiamano oligonucleotidi antisenso (ASO): si tratta di brevi sequenze di nucleotidi in grado di legarsi all’RNA messaggero, che trasporta l’informazione contenuta nei geni per produrre le proteine, allo scopo di bloccare la sintesi della proteina mutata.
In particolare, sono in fase di studio clinico ASO per bloccare l’espressione di SOD1 e C9ORF72 mutate.

Un’altra possibilità è rappresentata dal trapianto di cellule staminali, potenzialmente in grado, una volta trapiantate, di trasformarsi in cellule nervose e ricostruire connessioni funzionali. Gli studi preclinici con queste cellule, nei modelli animali di SLA, hanno evidenziato che gli effetti positivi della somministrazione di queste cellule sono dovuti alla loro secrezione di fattori di supporto per i motoneuroni, sostanze in grado di rallentare il danno cellulare. Al momento, è attivo uno studio clinico che utilizza cellule staminali in pazienti affetti da SLA.

Ma la ricerca continua ad andare avanti e terapie innovative sono in studio per adesso a livello preclinico con lo scopo di modificare l’espressione genica di proteine dannose. Ricordiamo l’uso di brevi catene di RNA che interferiscono con la trascrizione di proteine tossiche e ne facilitano la degradazione; terapie geniche di correzione della sequenza genica di geni mutati.

Nuove speranze si accendono quindi con la ricerca su nuovi farmaci. Diverse sono le nuove proposte terapeutiche in sperimentazione preclinica, che se efficaci, potranno essere valutate presto nei trials clinici.

 

Riferimenti bibliografici e sitografici:


www.clinicaltrial.gov

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Camerino GM, Fonzino A, Conte E, De Bellis M, Mele A, Liantonio A, Tricarico D, Tarantino N, Dobrowolny G, Musarò A, Desaphy JF, De Luca A, Pierno S. Elucidating the Contribution of Skeletal Muscle Ion Channels to Amyotrophic Lateral Sclerosis in search of new therapeutic options. Sci Rep. 2019 Feb 28;9(1):3185. doi: 10.1038/s41598-019-39676-3.

 

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