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Melanoma cutaneo: cause, prevenzione e rimedi  

9 luglio 2020

Melanoma cutaneo: cause, prevenzione e rimedi   
Come ogni anno in questa stagione è importante ricordare le buone norme per una corretta esposizione al sole! Oggi, il trattamento farmacologico contro il melanoma ha fatto enormi progressi, ma la prima regola è sempre prevenire.  

La cute

La pelle è l’organo più esteso del nostro corpo ed è composta da tre strati: l’epidermide, ossia lo strato a contatto con l’ambiente, il derma e l’ipoderma, gli strati più profondi. Al di sotto vi è lo strato sottocutaneo o adiposo.

L'epidermide è composta da diversi tipi di cellule, di Langerhans (implicate nella risposta immunitaria), di Merkerl (coinvolte nella sensibilità cutanea), melanociti (responsabili del colorito bruno dell'epidermide) e, soprattutto, da cheratinociti, cellule specializzate nella sintesi di cheratina.

I melanociti sono le cellule responsabili della produzione di melanina.  

La melanina è un pigmento che viene trasferito ai cheratinociti più esterni conferendo il colorito alla nostra cute. Ci sono basi genetiche che regolano la pigmentazione della cute e caratterizzano così le etnie o le differenze di carnagione da un individuo all’altro.

Cosa accade alla cute quando esposta ai raggi solari?

Quando ci esponiamo al sole, la cute risponde attivando una serie di segnali molecolari che portano alla produzione di melanina che viene trasportata ai cheratinociti più esterni.

L’aumento di melanina si traduce in una maggiore intensità di colore, che definiamo “abbronzatura”. Questo fenomeno non è puramente estetico, ma ha funzioni protettive molto importanti.

I raggi ultravioletti, che si dividono in UVA e UVB, hanno profondi effetti sulla cute1 .

Possono infatti recare danno al DNA contenuto nei nuclei dei cheratinociti più esterni. Per questo, l’aumento di melanina prodotta e il suo trasporto verso i cheratinociti, è necessario per far si che i granuli di melanina si dispongano tutt’intorno ai loro nuclei, per proteggere il DNA.

I tumori (come spiegato in Cancro e Farmaci: quale situazione e quali prospettive?) sono causati dall’accumularsi di mutazioni sulle cellule e, in questo caso, sono i raggi solari i mediatori delle mutazioni al DNA.

Più precisamente, i raggi UVB sono responsabili degli eritemi e delle scottature, mentre i raggi UVA sono quelli più dannosi, che penetrano più in profondità e possono causare il melanoma cutaneo.

Figura 1. La cute. Fisiologicamente i melanociti rilasciano granuli di melanina per proteggere dai raggi UV il DNA contenuto nei nuclei dei cheratinociti più esterni. Le creme solari schermano i raggi UV impedendo la penetrazione nella cute e il conseguente danno al DNA.
Modificata da Nat Rev Dis Primers. doi: 10.1038/nrdp.2015.3.

Che cos’è il melanoma cutaneo?

È un tumore derivato dalla trasformazione neoplastica delle cellule della pelle. Può derivare dalla cute sana o dalla trasformazione di nevi preesistenti. Un nevo, più comunemente chiamato neo, è un agglomerato di melanociti scuri visibili sulla superficie della pelle.

Il melanoma può essere superficiale e rappresenta circa il 70% dei casi diagnosticati, o melanoma nodulare, particolarmente aggressivo e capace di invadere i tessuti circostanti fin dalle prime fasi del suo sviluppo (10-15% dei casi).

Il melanoma si riconosce sulla base della regola ABCDE.

A sta per Asimmetria (il nevo non possiede una simmetria precisa); B sta per Bordi (i bordi sono sfumati e mai perfettamente definiti); C sta per Colore (il colore è variabile con diverse sfumature tra il rosso e il nero); D sta per Dimensione (il nevo tende ad avere dimensioni grandi) ed E sta per Evoluzione (il nevo cresce rapidamente di dimensione).

Se un nevo cambia aspetto, o un nuovo nevo compare improvvisamente con bordi frastagliati, asimmetrici e di un colore molto variabile, è bene fare immediatamente un controllo dal medico specialista.

Quanto è alto il rischio di sviluppare il melanoma cutaneo?

Il melanoma cutaneo si verifica principalmente nelle popolazioni bianche con pelle chiara, mentre le popolazioni pigmentate dell'Africa e dell'Asia sviluppano principalmente melanoma acrale lentigginoso (un melanoma che si sviluppa di norma nel palmo della mano, nella pianta del piede o sotto le unghie dei piedi) e melanoma mucosale (melanoma della bocca, dell’ano, della vulva e della vagina ma anche dell’occhio), con bassi tassi di incidenza. I

n Europa, l’incidenza è mediamente di 20 casi su 100.000 per anno1 . L’età media alla diagnosi è 57 anni1 .

Più è frequente e prolungata l’esposizione al sole, più è alto il rischio di sviluppare melanoma. È bene sottolineare che le lampade e i lettini solari sono fonte di raggi UV, seppur schermati da filtri, e che per questo un loro uso frequente aumenta di molto le probabilità di incorrere in una mutazione a carico delle cellule della pelle.

Inoltre, un sistema immunitario debilitato potrebbe aumentare il rischio di sviluppare melanoma, in quanto il sistema di sorveglianza non è in grado di liberarsi della cellula mutata.

Soggetti con molti nevi e/o lentiggini sono più a rischio per la trasformazione di macchie già esistenti, ma anche soggetti con la pelle e gli occhi chiari sono poco protetti dalla già scarsa melanina presente nei propri melanociti.

Ma il melanoma può essere ereditario?

Le prime evidenze che provano una ereditarietà nel melanoma provengono da alterazioni germinali (le cellule germinali sono quelle a cui compete la generazione degli individui mescolando il DNA del padre e della madre) nelle famiglie con due o più parenti stretti affetti da melanoma.

Una base familiare, quindi ereditaria, si verifica nell’8% di tutti i casi di melanoma e di questi il 40% è ad alto rischio per la presenza nella linea germinale di geni già mutati1.

La prevenzione come prima cura: sono davvero utili le creme solari?

È buona norma ridurre quanto più possibile le ore di esposizione al sole, evitando le ore più calde tra le 11 e le 16. Ma questo non basta.

La prima regola è proteggersi sempre con creme solari certificate.  

Soprattutto alle prime esposizioni si deve scegliere una crema, unguento o olio, con grado di protezione molto alto: fattore di protezione solare (SPF) da 30 a 50+. Inoltre, molto importante, al momento dell’acquisto è necessario controllare che l’efficacia del solare sia contro raggi UVA e contro raggi UVB.

Particolari attenzioni vanno riservate ai bambini, la cui cute è molto delicata per la bassa presenza di melanina. Non da ultimo, è buona abitudine controllare periodicamente l’aspetto dei propri nei e rivolgersi quanto prima allo specialista se si notano i cambiamenti nella regola ABCDE. 

Anche per il melanoma, la diagnosi precoce è la terapia più efficace e il primo salvavita.

Se la prevenzione non basta, come si interviene?

La rimozione chirurgica è l’opzione di trattamento standard prevalente per i pazienti con melanoma cutaneo primario, che ha linfonodi regionali clinicamente negativi (cioè la malattia è localizzata nella sola sede del nevo in cui si è sviluppata).

Prima dell’intervento, infatti, vanno stabilite la grandezza dei margini da escidere e gli eventuali sintomi indicativi della presenza di metastasi (cioè della avvenuta diffusione del tumore in altri organi e tessuti).

Nel complesso, melanomi con spessore inferiore a 0,75 mm hanno meno del 5% di possibilità di avere linfonodi regionali positivi, mentre per tumori >4 mm e ulcerati le probabilità salgono al 50%1 .

I pazienti che presentano metastasi a distanza, negli organi viscerali e non viscerali, devono essere sottoposti a esame istologico di conferma e a studi che permettono di stabilire in modo completo lo stadio di sviluppo della malattia (stadiazione).

Gli esami clinici da eseguire per una corretta stadiazione includono la risonanza magnetica del cervello (o una TAC) e in tutto il corpo o la scansione PET o TAC del torace, dell'addome e del bacino.

Trattamento farmacologico del melanoma cutaneo

Gli agenti chemioterapici antineoplastici dacarbazina e temozolomide sono i farmaci chemioterapici più utilizzati per il trattamento di pazienti con melanoma metastatico.

Più recentemente e grazie alla migliore caratterizzazione molecolare e isto-patologica del melanoma, avvenuta grazie ai progressi delle tecnologie scientifiche e della biologia molecolare, sono state scoperte alcune alterazioni specifiche in grado di favorire questa patologia.

Tra queste, la mutazione del gene BRAFV600, un oncogene associato alla proliferazione cellulare.

Su questa mutazione è stata sviluppata una target therapy specifica, introducendo nella terapia del melanoma nuovi farmaci quali vemurafenib, dabrafenib e encorafenib, che hanno aumentato in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione (il tempo che intercorre prima che compaia una eventuale recidiva) e, quello che più conta, la sopravvivenza globale dei pazienti con melanoma.

Purtroppo però, il melanoma può sviluppare resistenza verso gli inibitori di BRAF. Per prevenire la comparsa di resistenza, i farmaci contro BRAF sono spesso associati con altri farmaci (trametinib, cobimetinib e binimetinib) capaci di colpire un altro processo molecolare, la chinasi MEK, anch’essa collegata con il processo di iper-proliferazione del tumore. 

Una delle proprietà dei farmaci della target therapy è che possono essere assunti oralmente, il che rappresenta un grande vantaggio per la compliance del paziente.

Immunoterapia, la vera rivoluzione nel trattamento del melanoma

Il principio che il sistema immunitario sia in grado di riconoscere la cellula tumorale e di controllarne la crescita è alla base dell’immunoterapia . Infatti, le nostre cellule immunitarie (principalmente i linfociti) riconoscono ed eliminano ogni giorno delle cellule che potrebbero dare origine a tumori.

Quando però la cellula mutata sfugge al sistema immunitario, può proliferare in maniera incontrollata dando origine al tumore. Non solo, il tumore stesso è in grado di comunicare ai linfociti T di smettere di combatterlo, attraverso l’attivazione di alcuni segnali molecolari definiti checkpoint immunitari.

L’immunoterapia permette di risvegliare il nostro sistema di sorveglianza quando viene ingannato dal tumore. Sono stati così messi a punto alcuni farmaci biologici (anticorpi monoclonali) capaci di contrastare l’effetto negativo del tumore verso i linfociti T dell’organismo, facendoli tornare ad essere capaci di combattere il tumore.

Questi farmaci hanno rivoluzionato la terapia del melanoma, soprattutto quello metastatico.

L’ipilimumab, un anticorpo monoclonale diretto contro CTLA-4 (un complesso molecolare presente sulla superficie dei linfociti T), ad esempio, ha ottenuto importanti risultati sulla sopravvivenza di pazienti affetti da melanoma metastatico, con aspettative di vita a 3 e a 7 anni del 22% e del 17% rispettivamente.

Anche il nivolumab e il pembrolizumab, entrambi anticorpi monoclonali contro il complesso molecolare PD-1 (un checkpoint molecolare che induce a morte i linfociti T), sono stati approvati per il melanoma metastatico sulla base di dati di efficacia e tollerabilità clinicamente molto positivi.

Questi sono farmaci cosiddetti biotecnologici, per questo la loro somministrazione è esclusivamente per via endovenosa e da effettuarsi in sede ospedaliera.

 

Riferimenti Bibliografici:

1 Nat Rev Dis Primers. 2015; 1:15003. doi: 10.1038/nrdp.2015.3.

2 Rossi, Cuomo, Riccardi. Farmacologia. Minerva Medica, 2019.

 

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