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Tumori: origini della chemioterapia antitumorale e la sua evoluzione

30 aprile 2020

Tumori: origini della chemioterapia antitumorale e la sua evoluzione
L’unione fa la forza. È un dogma che vale anche per la lotta contro i tumori: la chemioterapia antineoplastica, l’uso di preparati chimici contro la crescita dei tumori, si associa oggi ai più mirati e innovativi farmaci della target therapy, aumentando le probabilità di sconfiggere queste malattie.

 

Cancro: le sue origini

Un tumore (dal latino tumor, «rigonfiamento») indica una massa di tessuto che cresce in eccesso ed in modo scoordinato rispetto ai tessuti normali.

Questa crescita incontrollata è determinata da alterazioni del proprio patrimonio genetico (vedi "Cancro e Farmaci: quale situazione e quali prospettive?") , che sono alla base di più di 100 diverse tipologie di tumore.

Il tumore maligno, più noto come cancro, è una patologia che affligge l’uomo da sempre.

La scoperta di un gruppo di ricercatori dell'Università del Witwatersrand, di Johannesburg, ha permesso di datare, fino a 1,7 milioni di anni fail primo tumore maligno in un ominide, un antenato del genere umano, che presentava un tumore maligno alle ossa (osteosarcoma)1.

Nell’era moderna però, complice anche lo sviluppo tecnologico, l’incidenza di questa patologia è aumentata in modo significativo, soprattutto a causa di fattori di rischio esterni che sempre più impattano sulla nostra salute (es. fumo, stile di vita, inquinanti ambientali).

Come nasce la chemioterapia?

Si può dire che fu per caso. I primi interventi sul cancro si basavano esclusivamente sulla rimozione chirurgica, almeno fino all’avvento della radioterapia, alla fine del 1800, con la scoperta dei raggi-X2.

Gli studi di Marie e Pierre Curie sull’uso a scopo diagnostico dei raggi-X hanno permesso di comprenderne il potenziale terapeutico contro il tumore.

Ma è solo nella prima metà del 1900, durante la Seconda Guerra Mondiale, che compare la chemioterapia, e fu una scoperta accidentale.

Nel dicembre del 1943, una nave che trasportava bombe caricate di composti chimici (gas mostarda) venne bombardata e i gas tossici contaminarono migliaia di uomini e donne che morirono per aplasia (mancanza) delle cellule del midollo osseo.

Si scoprì che le mostarde azotate (i componenti chimici dei gas) interferivano con la replicazione del DNA e il danno era tanto maggiore quanto più veloce era il ciclo di crescita delle cellule, quale quello delle cellule del midollo osseo.

L’intuizione di tradurre questa esperienza in una possibile terapia contro le cellule a rapida crescita dei tumori ha fatto nascere la chemioterapia antineoplastica.

Chemioterapia antineoplastica, di che cosa si tratta?

Il nome “chemioterapia” fu dato dal chimico tedesco Paul Ehrlich, che con questo termine definì l’uso medico di composti chimici di sintesi contro agenti infettivi.

L’utilizzo di antibiotici, ad esempio, contro i batteri è definito chemioterapia antimicrobica. Applicato all’oncologia, la chemioterapia antineoplastica si definisce come l’uso di composti chimici per combattere il tumore.

Come accennato, le cellule tumorali hanno mutazioni del DNA che permettono una crescita incontrollata, perdendo, nei casi più gravi, le caratteristiche del tessuto di origine.

La chemioterapia antineoplastica si basa sul principio di impedire la moltiplicazione delle cellule cancerose interferendo con i principali processi cellulari, come la duplicazione del DNA, la sintesi di metaboliti, cioè degli elementi costitutivi per la vita della cellula, e la mitosi, cioè il processo attraverso il quale la cellula si duplica.

Nei primi anni ’40, Louis Goodman e Alfred Gilman, entrambi farmacologi alla Yale School of Medicine, condussero i primi esperimenti su modelli animali di linfoma e coi dati ottenuti convinsero un loro collega chirurgo a trattare i pazienti con linfoma non-Hodgkin’s con le mostarde azotate, dando il via ai primi trial clinici di queste molecole3.

Nei successivi 20 anni, si individuarono nuove molecole capaci di interferire con i meccanismi di duplicazione del DNA, come ad esempio i composti del platino (cisplatino, carboplatino e più recentemente oxaliplatino), molte delle quali ancora oggi impiegate nella lotta contro i tumori.

La chemioterapia dalla Seconda Guerra Mondiale ad oggi

L’esempio del gas mostarda dimostrò che era possibile identificare un bersaglio nella cellula tumorale e su quello costruire un farmaco che lo rendesse inattivo.

Il primo fu l’acido folico. L’acido folico è una vitamina necessaria per le reazioni di sintesi e duplicazione del DNA. Se si interferisce con la sua produzione, si preclude la vitalità cellulare.

Si può dire che gli studi sull’acido folico abbiano fatto nascere la classe degli antimetaboliti, un gruppo eterogeneo di molecole delle quali il metotrexato è forse uno dei più longevi, usato ancora oggi per tumori e per il controllo della crescita di determinate cellule anche in altre patologie.

Altri esempi di antimetaboliti sono 6-mercaptopurina (6-MP) e 5-fluorouracile (5-FU), cioè sostanze simili alle purine e pirimidine (le basi strutturali di cui è formato il codice genetico) e alle quali si sostituiscono per comporre il DNA, ingannando la cellula e portandola alla morte.

Ma la chemioterapia non è costituita solo da prodotti di sintesi. Ci sono anche numerosi composti naturali che sono usati per la terapia dei tumori. Sono gli antimitotici, estratti di origine naturale con attività citotossica (cioè capaci di uccidere le cellule che si stanno moltiplicando).

Il loro meccanismo d’azione consiste nella inibizione e, in alcuni casi, stabilizzazione dei microtubuli, le strutture scheletriche della cellula con cui organizza i processi che la portano a dividersi in due cellule figlie (mitosi). Il loro blocco previene la mitosi e quindi manda la cellula incontro a morte.

Tra questi ci sono gli alcaloidi della vinca, come la vinblastina e la vincristina, o i tassani, come paclitaxel e docetaxel. Altri composti di origine naturale, di più recente introduzione, arrestano la proliferazione bloccando un enzima chiamato topoisomerasi coinvolto nella duplicazione del DNA, come irinotecano e etoposide.

Ma se la chemioterapia è basata sull’attacco a componenti delle cellule tumorali, perché fa male?

È vero, la chemioterapia è basata sull’uso di sostanze citotossiche, capaci cioè di interferire con componenti delle cellule tumorali e di causare la loro morte. Però, i bersagli della chemioterapia sulle cellule tumorali sono presenti anche nelle cellule sane.

Anche queste si moltiplicano con gli stessi meccanismi e alcune di esse lo fanno con una certa frequenza. In particolare, sono quelle delle mucose della bocca, del tubo digerente e degli occhi, quelle dei bulbi piliferi (e dei capelli) e quelle del midollo osseo.

Le cellule del sistema immunitario, della mucosa del tratto gastro-intestinale e dei bulbi piliferi crescono a velocità simile a quella delle cellule tumorali sfruttando gli stessi meccanismi (duplicazione del DNA, mitosi), e sono quindi colpite come le cellule tumorali, causando i conosciuti effetti collaterali (perdita dei capelli, riduzione delle difese immunitarie, nausea, vomito).

Pertanto la dose del farmaco chemioterapico deve essere attentamente bilanciata per causare danni alle cellule del tumore più pronunciati di quelli che causa alle cellule sane e ottenere così un beneficio per il paziente.

Ma è anche per questo che, per evitare i danni della chemioterapia, oggi si studiano farmaci diretti su bersagli esibiti solo dalle cellule tumorali.

Questo è possibile oggi che, grazie alle conoscenze della biologia molecolare e della genetica, conosciamo di più la cellula tumorale e così possiamo affiancare alla chemioterapia la target therapy, cioè l’uso di molecole molto specifiche e molto selettive capaci di interagire con i bersagli posseduti solo, o in maggior parte, da determinate cellule tumorali (vedi "Nuove armi contro il cancro: target therapy e immunoterapia").

Protocolli terapeutici della chemioterapia

I chemioterapici antineoplastici sono somministrati a cicli (sia per via orale che per via endovenosa), con intervalli di alcune settimane (in genere tre o quattro, ma molto variabile) tra un ciclo e l’altro.

Questo permette di ottenere un effetto diluizione, cioè il paziente riceve il farmaco citotossico in dose elevata per assicurare un buon effetto terapeutico, ma diluito nel tempo, in modo che abbia una fase di recupero.

I giorni che intercorrono dalla fine di un ciclo e l’inizio di una seconda somministrazione sono quindi giorni di “riposo” per moderare gli effetti collaterali, e in questo periodo vengono somministrate terapie di supporto.

Dagli anni ‘60 e ’70 si è iniziato a proporre nella pratica clinica la combinazione di diversi chemioterapici citotossici con meccanismi d’azione differenti (politerapia).

Già nel 1972 Gianni Bonadonna e Umberto Veronesi proposero una terapia adiuvante basata sulla combinazione di ciclofosfamide, metrotexato e dacarbazina (CMF) per il tumore al seno, che diventò subito il trattamento di scelta approvato dalla Food and Drug Administration in USA e in molti altri Paesi.

Si dice che solo questo trattamento abbia salvato il 30% in più di donne che sviluppavano il tumore al seno. Un altro esempio, che dà il nome all’album del noto gruppo musicale Afterhours con Manuel Agnelli, sono i regimi FOLFIRI e FOLFOX (combinazioni di acido FOLico e Fluorouracile con IRInotecan o OXaliplatino).

Questo approccio ha prodotto significativi miglioramenti nella terapia contro i tumori rispetto alla monoterapia.

 

Riferimenti bibliografici:

1 https://www.sajs.co.za/article/view/3566

2 Röntgen WC. on a new kind of rays. Science. 1896;3(59):227-31.

3 Gilman A. The initial clinical trial of nitrogen mustard. Am J Surg. 1963;105:574-8.

4 Front Pharmacol. 2018;9:1300. doi: 10.3389/fphar.2018.01300.

5 Rev Cancer. 2005; 5:65-72. doi: 10.1038/nrc1529.

6. Cancer Res. 2008;68:8643-53. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-07-6611.

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