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L’amiloidosi, cioè l’incapacità di far maturare correttamente le proteine

17 settembre 2020

L’amiloidosi, cioè l’incapacità di far maturare correttamente le proteine
L’amiloidosi è una malattia complessa con diverse sfumature che condividono la pericolosità per la sopravvivenza. Fino a non molto tempo fa era caratterizzata dall’assenza di terapie. Oggi sappiamo di più sulla malattia e proponiamo farmaci capaci di contrastarla.

Che malattia è l’amiloidosi e cosa sono gli aggregati proteici che la caratterizzano?

Il nostro organismo contiene diverse proteine che, per poter funzionare correttamente, si ripiegano a formare una precisa struttura complessa.

Con il nome di amiloidosi viene indicato un gruppo di patologie caratterizzate da un errato ripiegamento delle proteine che da origine alla formazione di aggregati fibrillari (amiloide) che si depositano nei tessuti dell’organismo (cuore, reni, nervi, fegato, tratto gastrointestinale e polmoni) provocando alterazioni strutturali e malfunzionamento che esitano con la morte.

Le cause che possono indurre un’alterazione nel ripiegamento delle proteine possono essere di diverso tipo, tra cui le alterazioni genetiche, modificazione dei meccanismi che controllano l’eliminazione delle proteine anomale e le infiammazioni croniche, particolarmente se associate a età avanzata.

L’amiloidosi è una patologia unica o ci sono diverse sfumature della stessa patologia?

Esistono numerose forme di amiloidosi, localizzate o sistemiche, acquisite o ereditarie, classificate anche in base al tipo di proteina coinvolta.

Le forme sistemiche sono principalmente tre (identificate con le sigle AL, AA, ATTR) in cui la proteina che forma i depositi di amiloide è una proteina circolante. Data la natura di queste forme rare, la deposizione di amiloide può influire su siti multipli in modo diffuso coinvolgendo molti organi e causando una grave insufficienza a vari livelli 1.

Nell’amiloidosi AL (primaria) il disturbo parte dal midollo osseo, il tessuto che si trova all’interno delle ossa e che produce i globuli rossi e i globuli bianchi del sangue. Un tipo di globuli bianchi (plasmacellule) produce gli anticorpi che hanno il compito di proteggere l’organismo dalle infezioni.

Gli anticorpi sono proteine composte da 4 subunità, 2 porzioni proteiche più corte (dette catene leggere) e 2 porzioni più lunghe (dette catene pesanti). Nell’AL c’è una produzione eccessiva di catene leggere mal ripiegate.

Queste catene leggere che rimangono libere si legano tra di loro per formare fibrille di amiloide che si accumulano negli organi e tessuti (reni, cuore, fegato, milza, nervi, intestini, pelle, lingua e vasi sanguigni) compromettendone la normale funzionalità 2.

L’amiloidosi AA (secondaria) è causata da un aumento dei livelli di una proteina del siero circolante che generalmente aumenta nel sangue in risposta alle infezioni e/o infiammazioni (disturbi reumatici, disturbo infiammatorio intestinale, tubercolosi, osteomielite, lupus e sindromi febbrili ereditarie).

Dunque, se un paziente presenta una condizione infettiva o infiammatoria da più di sei mesi, rischia di sviluppare l’amiloidosi AA. Il deposito di amiloide si può trovare spesso nei reni e nel fegato, nella milza, nei linfonodi e nell’intestino.

L’amiloidosi familiare ATTR (o ereditaria), è una forma che può essere ereditata dai genitori. Questa forma di amiloidosi è associata alla mutazione della proteina transtiretina (TTR) prodotta dal fegato. La TTR ha la funzione di trasportare la tiroxina (un ormone tiroideo) e il retinolo (vitamina A) in tutto il corpo.

Sono state identificate più di 100 mutazioni di TTR che possono alterare la struttura della proteina che diventa instabile e si ripiega a formare l’amiloide. Diversi possono essere gli organi colpiti, tra cui il sistema nervoso (polineuropatia amiloide familiare) e il cuore (cardiomiopatia amiloide familiare).

La proteina TTR, anche nella sua forma normale, può formare fibrille amiloidi soprattutto all'interno del cuore, portando all'amiloidosi sistemica senile che colpisce prevalentemente gli anziani. In questo caso la malattia ha sintomi simili ma la sua progressione è decisamente più lenta.

Altre forme di amiloidosi possono essere causate dalla modificazione genetica (mutazione) di altre proteine. Queste forme sono molto rare e includono l’amiloidosi da apolipoproteina A, l’amiloidosi da gelsolina, fibrinogeno alfa, lisozima e cistatina C, con caratteristiche varie e complicazioni a carico di vari organi.

Oltre alle forme sistemiche si possono annoverare le amiloidosi localizzate.

In questo caso il processo tossico può avvenire nel sito di produzione della proteina, come si osserva nel morbo di Alzheimer, in alcune malattie da prioni che colpiscono il sistema nervoso centrale (SNC) e nel diabete mellito di tipo 2 che colpisce il pancreas. L’accumulo di amiloide a livello locale può portare a conseguenze relativamente meno gravi.

Quali sono le probabilità di trasmissione della malattia ai figli?

Solo le amiloidosi ereditarie possono essere trasmesse ai figli. La trasmissione avviene in maniera autosomica dominante. Basta cioè ereditare una copia alterata del gene da uno dei genitori per manifestare la malattia. Se un genitore è affetto da amiloidosi familiare, la probabilità che il figlio erediti la mutazione è del 50%.

C’è modo di sapere se c’è la mutazione che causa la malattia?

Si, ci sono test genetici al riguardo.

Dato che non è sempre facile stabilire l’eziologia della malattia, possono essere utili test genetici su campioni di sangue per verificare la presenza di mutazioni di geni associate all’amiloidosi (TTR, fibrinogeno, lisozima, apolipoproteina A e gelsolina), allo scopo di conoscere i rischi e aiutare gli altri membri della famiglia ad intervenire più rapidamente.

Tuttavia è bene considerare che un test genetico può causare apprensione per cui è sempre bene parlarne in famiglia e con medici specialisti del settore.

Come viene effettuata la diagnosi?

La diagnosi è complessa perché i sintomi possono essere confondenti essendo simili a quelli di altre patologie 3. In più, nonostante l’amiloidosi possa colpire un solo organo, spesso può causare danni in tutto il corpo.

Ne consegue che i pazienti devono rivolgersi a diversi medici, specializzati in diverse discipline, prima di ottenere la giusta diagnosi. A volte trascorrono anni tra la comparsa dei primi sintomi e la corretta diagnosi di questa malattia.

In genere la diagnosi si basa su ago aspirato del grasso addominale, se necessario seguito da biopsia del tessuto colpito.

La proteina amiloidogenica viene identificata utilizzando una varietà di tecniche microscopiche, immunoistologiche e biochimiche. Insieme devono essere effettuati ad es. ecocardiogramma e/o risonanza magnetica. Importante anche l’identificazione del tipo di amiloide (ad es. test del sangue per misurare l’elevata concentrazione delle catene leggere libere di anticorpi).

Poiché le amiloidosi sistemiche sono caratterizzate da progressiva disfunzione degli organi colpiti, la diagnosi precoce è importante per evitare lo sviluppo di danni irreversibili agli organi vitali.

Se non trattati in tempo, i depositi di amiloide continueranno a danneggiare i tessuti e potrebbero portare alla morte. Inoltre, una diagnosi ritardata, portando ad un grave danno dell’organo e al coinvolgimento di diversi sistemi, rappresenta un ostacolo per la terapia.

Ma quali sono i sintomi più comuni e più indicativi?

Tra i sintomi comuni possiamo annoverare:
- perdita di peso, affaticamento, variazione nella capacità visiva, tendenza a sviluppare lividi specialmente attorno agli occhi (porpora periorbitale), lingua ingrossata (macroglossia), indebolimento dei vasi;
- insufficienza renale, perdita di proteine nelle urine (proteinuria);
- rigidità o ispessimento del cuore, insufficienza cardiaca, battito irregolare (aritmia) resistente ai normali trattamenti, bassa pressione sanguigna, vertigini;
- fegato ingrossato (epatomegalia) senza chiari motivi;
- insensibilità o dolore alle dita (neuropatia periferica), sindrome del tunnel carpale, gonfiore delle gambe;
- disturbi del tratto gastrointestinale, alternanza di stipsi e diarrea (neuropatia autonomica).

Quali farmaci per questa malattia? La Terapia ad hoc per le diverse forme di amiloidosi

Fino a poco tempo fa le amiloidosi si consideravano patologie incurabili. Oggi, grazie alle nuove tecnologie, possiamo contare su diversi approcci terapeutici basati sul contenimento dei sintomi, sull’eliminazione delle proteine di amiloide e/o sulla possibilità di prevenire l’errato ripiegamento delle proteine interessate.

Il tasso di sopravvivenza dei pazienti con amiloidosi AL è di circa 12-18 mesi e di soli 6 mesi nei pazienti con funzioni cardiache compromesse.

Il trattamento di prima linea, per interrompere lo sviluppo di plasmacellule che producono gli anticorpi contenenti la catena leggera anormale, è basato sull’uso di farmaci chemioterapici (melfalan, ciclofosfamide) in forma orale o endovenosa.

In alcuni casi la chemioterapia è seguita da un trapianto autologo di cellule staminali del midollo osseo per ripristinare le plasmacellule distrutte dai farmaci utilizzati. Oggi i pazienti con amiloidosi AL devono fare attenzione al rischio di contrarre il coronavirus 2 (SARS-CoV-2) perché, dopo un trattamento con farmaci chemioterapici, può aumentare il rischio di infezione 4.

Altri farmaci che si sono dimostrati efficaci contro le amiloidosi AL sono quelli utilizzati di norma per trattare il mieloma multiplo (bortezomib, ixazomib, carfilzomib, lenalidomide) 5. Queste terapie vengono spesso usate insieme al dexametasone. In caso di effetti collaterali è possibile modificare i dosaggi.

Un’altra possibilità terapeutica fa riferimento a specifici anticorpi monoclonali in grado di riconoscere e distruggere direttamente i depositi di amiloide a catena leggera.

L’amiloidosi AA è una forma che si sviluppa in seguito a malattie infiammatorie croniche associate (ad es. artrite reumatoide, malattia di Crohn e febbre mediterranea familiare), il deposito di amiloide è molto graduale e il tasso di sopravvivenza è molto più lungo (oltre 10 anni).

Il trattamento è quello della patologia causale (per l’infezione o per la condizione infiammatoria). Nei pazienti con insufficienza renale, la dialisi e il trapianto di rene sono trattamenti possibili.

Nell’amiloidosi familiare da TTR (o ereditaria) vengono generalmente colpiti cuore e sistema nervoso. In assenza di interventi terapeutici, il tasso di sopravvivenza spazia tra 5 e 15 anni dall’insorgere della malattia. In passato, l’unica terapia era quella del trapianto di fegato che mirava a evitare la produzione di proteine TTR anomale 3.

Recenti studi hanno portato allo sviluppo del tafamidis e diflunisal, due farmaci utili a prevenire il mal ripiegamento della TTR mutante. Queste piccole molecole si legano alle proteine e stabilizzano la loro struttura, in modo da evitare la formazione delle fibrille di amiloide.

La terapia della ATTR si giova anche di medicinali innovativi che agiscono mediante silenziamento genico. Si tratta di piccole molecole simili all’acido nucleico RNA (siRNA) che hanno la capacità di legarsi specificamente al RNA messaggero (mRNA) sulla base del quale vengono sintetizzate le proteine TTR.

Quando il farmaco patisiran si lega al mRNA bersaglio, particolari enzimi presenti nelle cellule aggrediscono il complesso e degradano l’mRNA. Di conseguenza si blocca la produzione di proteine TTR che formano l’amiloide.

L'oligonucleotide antisenso inotersen riduce la produzione di TTR mutata circolante fino all'80-90%.

Nell’amiloidosi senile sistemica (o legata all’età), la terapia è di supporto alla malattia cardiaca. In alcuni casi è possibile effettuare un trapianto di cuore. Per le forme di amiloidosi senile da TTR, gli stessi farmaci usati nella amiloidosi familiare (ad es. diflunisal, tafamidis o siRNA) potrebbero aiutare ad allungare la vita, prevenendo la formazione di amiloide e il suo deposito nel muscolo cardiaco.

Per i depositi di amiloide in aree isolate (amiloidosi localizzata), la radioterapia o la rimozione chirurgica del deposito di amiloide può rallentare la progressione della malattia. È anche importante attenuare i sintomi, ad es. nell’Alzheimer l’uso di farmaci che contribuiscano a migliorare la memoria.

I nuovi successi terapeutici ottenuti in queste forme di amiloidosi possono guidare la ricerca nella cura di altre malattie da alterato ripiegamento e deposizione di proteine ​​per le quali opzioni terapeutiche efficaci sono ancora assenti.

 

Riferimenti bibliografici: 

 

1 Nevone A, Merlini G, Nuvolone M. Treating Protein Misfolding Diseases: Therapeutic Successes Against Systemic Amyloidoses. Front Pharmacol. 2020 Jul 10;11:1024. doi: 10.3389/fphar.2020.01024. eCollection 2020

2 Merlini G, Dispenzieri A, Sanchorawala V, Schönland SO, Palladini G, Hawkins PN, Gertz MA. Systemic immunoglobulin light chain amyloidosis. Nat Rev Dis Primers. 2018 Oct 25;4(1):38. doi: 10.1038/s41572-018-0034-3.

3 Di Bella G, Pizzino F, Minutoli F, Zito C, Donato R, Dattilo G, Oreto G, Baldari S, Vita G, Khandheria BK, Carerj S. The mosaic of the cardiac amyloidosis diagnosis: role of imaging in subtypes and stages of the disease. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2014 Dec;15(12):1307-15. doi: 10.1093/ehjci/jeu158. Epub 2014 Sep 4.

4 Kastritis E, Wechalekar A, Schönland S, Sanchorawala V, Merlini G, Palladini G, Minnema M, Roussel M, Jaccard A, Hegenbart U, Kumar S, Cibeira MT, Blade J, Dimopoulos MA. Challenges in the management of patients with systemic light chain (AL) amyloidosis during the COVID-19 pandemic. Br J Haematol. 2020 Aug;190(3):346-357. doi: 10.1111/bjh.16898. Epub 2020 Jul 4.

5 Vaxman I, Dispenzieri A, Muchtar E, Gertz M. New developments in diagnosis, risk assessment and management in systemic amyloidosis. Blood Rev. 2020 Mar;40:100636. doi: 10.1016/j.blre.2019.100636. Epub 2019 Nov 2

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