Malattia cardiovascolare e farmaci.
La malattia cardiovascolare incide sulla qualità di vita della popolazione (vedi Box 1) e c’è la necessità di prevenire la malattia cardiovascolare quando si è giovani-adulti prima che sia troppo tardi (vedi Box 2) anche grazie ai farmaci che possono essere usati per abbassare i livelli del colesterolo “cattivo” presente nelle LDL (LDL-C) (vedi Box 3). La novità è che, quando le statine non sono sufficienti a riportare il colesterolo ai livelli normali, è possibile utilizzarle insieme ad altri farmaci con un meccanismo d’azione complesso, ma molto interessante.
BOX 1. Come possiamo vivere di più e meglio?
Il progressivo invecchiamento della popolazione comporta l’aumento dell’incidenza di tumori, di malattie cardiovascolari e il decadimento cognitivo. Le malattie cardiovascolari rappresentano oggi la prima causa di morte e disabilità in tutto il mondo. I dati più recenti del progetto Global Burden of Disease (http://ghdx.healthdata.org/gbd-results-tool) riferiti al 2019 segnalano 18,5 milioni di decessi per malattie cardiovascolari in quell’anno, con la cardiopatia ischemica (cioè l’infarto) che contribuisce per circa il 50% dei decessi. La ricerca farmacologica sta cercando strategie per prevenire i danni della malattia cardiovascolare, permettendoci di vivere meglio e più a lungo.
BOX 2. E’ possibile prevenire la malattia cardiovascolare?
Da giovani e da adulti dobbiamo avere cura del nostro fisico in modo tale da diventare anziani in forma e con una lunga aspettativa di vita. Avere cura del proprio corpo significa non ingrassare, non fumare, mangiare cibi di qualità, vivere con bassi livelli di stress e fare un’attività fisica quotidiana di tipo aerobico. Per intenderci, dobbiamo far lavorare il nostro cuore (camminare veloce e andare in bicicletta, ad esempio) senza strafare. Ma per alcuni di noi questo non è sufficiente, per altri è addirittura impossibile. In questi casi, per prevenire la malattia cardiovascolare, ci possono aiutare i farmaci anti-ipertensivi per il controllo della pressione arteriosa o i farmaci che riducono i livelli di colesterolo nel sangue (LDL-colesterolo, detto LDL-C).
BOX 3. I farmaci in uso sono efficaci nell’abbassare la pressione e la LDL-C?
I farmaci che abbassano la pressione sono di tanti tipi e, di solito, funzionano bene se presi regolarmente. E’ rarissimo che un paziente con uno stile di vita buono, una alimentazione iposodica e in trattamento con uno o più farmaci antiipertensivi non riesca ad ottenere un buon controllo della pressione arteriosa. Per quanto riguarda il colesterolo, i farmaci più largamente utilizzati per il controllo dei livelli elevati sono le statine che possono determinare un abbassamento del LDL-C fino al 50-60%. In alcuni casi riduzioni di questa entità non sono sufficienti a ridurre il rischio cardiovascolare in modo importante e parallelamente dosaggi elevati di statine possono determinare dolori muscolari e più raramente tossicità epatica. Per questo motivo la ricerca farmacologica, negli ultimi anni, ha investito molto sull’identificazione di nuovi target farmacologici, portando allo sviluppo di numerosi farmaci ipocolesterolemizzanti che, grazie a meccanismi d’azione diversi da quello delle statine, possono essere utilizzati in terapie di combinazione. Questo approccio consente di ottenere importanti riduzioni dei livelli plasmatici di LDL-C ed in altri casi limitare gli effeti collaterali.
Che cosa fanno gli anticorpi monoclonali che abbassano i livelli di colesterolo?
PSCK9 è una proteina che favorisce la distruzione del recettore delle LDL-C (vedi Box4). Quindi, più sono alti i livelli di PSCK9, più sono alti i livelli di colesterolo. Sono stati sviluppati e testati clinicamente due anticorpi monoclonali contro PCSK9 che si chiamano evolocumab e alirocumab e sono stati approvati per il trattamento dell’ipercolesterolemia. Gli anticorpi anti-PCSK9 inibiscono l’attività di PCSK9 e, quindi, aumentano i livelli del recettore per le LDL.
Box 4. La proteina PCSK9 è cruciale nel controllare i livelli di LDL-C.
PCSK9 è una proteina che svolge un ruolo essenziale nel determinare i livelli circolanti di LDL-C, ci spiega il prof. Norata. Infatti, nelle cellule del fegato c’è un recettore che riconosce le LDL, le lega e le porta dentro la cellula. Questo recettore si chiama recettore delle LDL. Più recettore c’è, meno LDL-C abbiamo nel nostro sangue. Insomma, questo recettore è uno spazzino molto efficiente che ci eliminare LDL-C nel sangue. PCSK9 lega il recettore delle LDL e, favorendo la sua distruzione, aumenta i livelli di LDL-C nel sangue. Quindi più PCSK9 abbiamo, più LDL-C abbiamo, più aumenta il rischio cardiovascolare.
Questi anticorpi sono efficaci?
Il trattamento con anticorpi anti-PCSK9 porta ad una riduzione sostanziale dei livelli plasmatici di colesterolo, che per entrambi gli anticorpi è di circa il 50-60%, e un’importante riduzione del rischio di eventi cardiovascolari maggiori (infarto, ad esempio). A differenza delle statine e di altri farmaci ipocolesterolemizzanti orali, che vengono assunti giornalmente, evolocumab e alirocumab vengono somministrati per via sottocutanea ogni 2-4 settimane.
Ci sono altri farmaci che inibiscono l’attività di PCSK9?
Una strategia ancora più innovativa consiste nell’inibire la sintesi di PCSK9. Il farmaco (inclisiran) consiste in un piccolo pezzetto di RNA a doppio filamento (siRNA) che degrada l’mRNA di PCSK9 e inibisce la sintesi della proteina nel fegato. Grazie alla sua struttura chimica, inclisiran persiste molto a lungo nell’organismo e consente il controllo dell’ipercolesterolemia con due somministrazioni all’anno. Gli studi clinici hanno mostrato che inclisiran riduce del 50% circa i livelli plasmatici di LDL-C. Inclisiran è stato approvato per il trattamento di adulti con ipercolesterolemia primaria (familiare eterozigote e non familiare) o dislipidemia mista.
Inibire PCSK9 funziona sempre?
Un piccolo numero di pazienti che presentano ipercolesterolemia familiare in forma omozigote hanno elevati livelli di LDL-C sin dalla nascita e un rischio molto elevato di andare incontro ad eventi cardiovascolari anche fatali in giovane età. Nella maggior parte dei casi, questi pazienti hanno il recettore delle LDL che non funziona e, quindi, le statine o gli inibitori di PCSK9 hanno un effetto minimo. Per questi pazienti si stava valutando l’efficacia di altri farmaci biologici, come evinacumab, che agiscono su ANGPTL3 e riducono la colesterolemia. Nei pazienti con questo grave difetto genetico, la terapia con evinacumab riduce quasi del 50% i livelli di LDL-C e di trigliceridi.
Gli inibitori di PCSK9 e di ANGPTL3 avranno importanti effetti su qualità di vita e sopravvivenza dei pazienti?
La maggior parte dei pazienti con alti livelli di colesterolo beneficia del trattamento con le statine. D’altra parte, i pazienti che non rispondono alle statine o che sono intolleranti a questo trattamento possono trarre beneficio da questi nuovi farmaci. Dunque, la disponibilità di farmaci con meccanismo d’azione diverso permette di scegliere per ogni paziente una terapia personalizzata anche in base alle sue caratteristiche genetiche, consentendogli di vivere più a lungo in buona salute – conclude il prof. Norata.
Bibliografia
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