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Alterazioni dell’ovulazione e infertilità femminile: quali farmaci e quando intervenire

Farmaci e gravidanza
Non è insolito conoscere coppie che non riescono a soddisfare il desiderio di avere un bambino. Dopo un certo periodo di tentativi, la coppia comincerà a porsi delle domande riguardanti la propria fertilità, e rivolgendosi a degli specialisti inizia un delicato percorso diagnostico e terapeutico. In alcuni casi sarà possibile riconoscere le cause responsabili dell’infertilità: vengono quindi iniziate delle terapie, che spesso prevedono l’uso di ormoni o di loro analoghi, per ripristinare le condizioni ottimali per il concepimento. Altre volte, nonostante i lunghi trattamenti, sarà necessario ricorrere alla fecondazione assistita. Ma quali sono le condizioni che influiscono sulla fertilità femminile e quali sono i farmaci con cui è possibile intervenire?

Infertilità e sterilità…quando si può parlare di queste condizioni?

Questo argomento, molto intimo e delicato, interessa dall’8 al 20% delle coppie in età fertile e si stima che circa 1 coppia su 10 si rivolga a degli specialisti nel tentativo di diventare genitori.

Le cause, che sono molteplici, possono dipendere in egual misura da condizioni legate all’uomo o alla donna e talvolta ad entrambi i partner contemporaneamente. È importante fare una prima distinzione tra infertilità e sterilità, perché sarà differente l’approccio terapeutico.

Per infertilità si intende quella condizione in cui, dopo 12 mesi di rapporti regolari e mirati, non si riesca a portare a termine una gravidanza con la nascita di un bambino vivo.

Nel caso della sterilità invece esiste una specifica condizione patologica in uno o in entrambi i partner, che causa l’impossibilità di concepire naturalmente. In questi casi sarà necessario rivolgersi alle metodiche di procreazione assistita.

È vero che lo stile di vita può giocare un ruolo importante?

Sicuramente lo stile di vita in alcune condizioni può influire negativamente sulla fertilità sia nell’uomo che nella donna.

È risaputo che, soprattutto nella donna, l’età influisce sulla fertilità, ma sempre più spesso la decisione di una gravidanza viene ritardata. Già dopo i 30 anni, gli oociti iniziano ad invecchiare, e ciò può causare l’accumulo nel loro DNA di alterazioni genetiche più o meno importanti. Per questo motivo l’embrione potrebbe presentare anomalie incompatibili con la vita che portano ad aborti spontanei.

Inoltre lo stress, l’eccessiva magrezza (anoressia) o al contrario l’obesità, l’uso di sostanze stupefacenti e l’abuso di alcol sono tutti fattori capaci di influire negativamente sull’ovulazione. Ma molto più spesso le problematiche non sono riconducibili solo allo stile di vita…

Quel meccanismo femminile che, se ben regolato, permette il concepimento.

Mensilmente nelle ovaie si verifica l’ovulazione, che è il processo che porta alla maturazione di un oocita, o cellula uovo. Questo viene raccolto dalle tube per raggiungere l’utero, dove se è stato fecondato, si impianta dando inizio alla gravidanza.

Tanti organi collaborano affinché l’ovulazione avvenga correttamente, e comunicano tramite dei messaggeri che si chiamano ormoni. A partire dall’adolescenza, per la prima volta, un ormone, il GnRH stimola il rilascio di altri due ormoni, il FSH e il LH. Questi, partono da una piccola ghiandola presente nel cranio, l’ipofisi, e raggiungono le ovaie dove stimolano la maturazione del follicolo (compito svolto dall’FSH) e la sua rottura e il rilascio dell’oocita (per azione dell’LH).

Nel frattempo, anche le ovaie e l’oocita rilasciano dei messaggeri, gli estrogeni e il progesterone che preparano l’utero nell’evenienza di una gravidanza. L’ovulazione si verifica quando gli alti livelli di estrogeni nel sangue stimolano ulteriormente il rilascio di FSH e LH (picco ovulatorio). Quando avviene la fecondazione i livelli del progesterone rimarranno alti fino alla produzione del vero ormone della gravidanza, il hCG. Se invece la fecondazione non c’è stata, i livelli di progesterone scenderanno, e ciò causerà lo sfaldamento della parete uterina e la mestruazione, e un nuovo ciclo potrà iniziare.

L’infertilità può essere causata da alterazioni nell’ovulazione?

Nella donna, circa un quarto delle problematiche legate all’infertilità è dovuto ad alterazioni dell’ovulazione, che avviene in maniera irregolare o non avviene completamente.

Come già accennato l’ovulazione può risentire di un errato stile di vita (stress, alimentazione, sostanze d’abuso), ma può anche esserci un intoppo nel meccanismo che abbiamo appena descritto. In alcuni casi, ad esempio, le ghiandole (ipotalamo e ipofisi) che producono i messaggeri iniziali o ormoni non funzionano come dovrebbero.

Questo può avvenire per alterazioni congenite, esistenti cioè sin dalla nascita, come nel caso di malattie genetiche (la sindrome di Turner), oppure perché la loro funzione viene improvvisamente spenta da traumi o più spesso da tumori (come nel caso del prolattinoma). Altre volte è invece l’ovaio che non risponde bene ai messaggi, come può succedere nel caso dell’ovaio policistico.

E se invece il problema non fosse legato all’ovulazione?

In alcuni casi l’ovulazione avviene correttamente, ma l’oocita non riesce a raggiungere l’utero perché le tube sono ostruite o danneggiate da cicatrici formate dopo interventi chirurgici, o dopo infezioni (annessiti) a trasmissione sessuale, come la gonorrea o la clamydia.

Altre volte l’utero può avere delle malformazioni o dei grossi fibromi, che rendono difficile l’impianto dell’embrione.

L’endometriosi, poi può incidere in maniera rilevante su molti aspetti della vita della donna ed è spesso causa di infertilità. La fertilità può essere influenzata da alcune malattie sistemiche, come il diabete mellito o i disordini della tiroide, e anche i trattamenti antitumorali possono causare sterilità.

Ma quando si parla di terapia dell’infertilità si intende necessariamente la fecondazione assistita?

In realtà no. La fecondazione assistita è solo l’ultima tappa di un percorso diagnostico e terapeutico che prevede prima una serie di valutazioni: in alcuni casi, trovata la causa dell’infertilità, questa viene trattata in maniera mirata e la condizione ottimale per una gravidanza viene ripristinata. È questo il caso delle infezioni, condizioni in cui entrambi i partner devono sottoporsi a una specifica terapia antibiotica. Se invece si diagnosticano dei fibromi uterini molto voluminosi si dovrà pensare alla rimozione chirurgica; in altri casi sarà necessario prima compensare un diabete poco controllato con una specifica terapia.

Ma se il problema è legato all’ovulazione è possibile ripristinarla?

Se il problema è legato all’ovulazione, la terapia proverà a riattivare le normali funzioni dell’ovaio, portando alla maturazione un singolo oocita. Per indurre l’ovulazione viene comunemente utilizzato il clomifene citrato. Questo farmaco “inganna” l’organismo, facendogli credere che gli estrogeni rilasciati non siano abbastanza: in questo modo ne vengono prodotti livelli sufficienti per stimolare l’ovulazione.

Il farmaco viene somministrato per via orale per 5 giorni a partire dalla fine delle mestruazioni e se tutto il resto funziona correttamente entro 5 giorni avverrà l’ovulazione, giorni in cui, una coppia che non ha altri problemi di fertilità viene invitata ad avere rapporti non protetti. In genere sono però necessari più cicli di trattamento per riuscire a ripristinare in maniera ottimale l’ovulazione.

Se comunque l’ovulazione non avviene, l’ovaio viene stimolato direttamente utilizzando i due messaggeri che inducono la maturazione e la rottura del follicolo, l’FSH e l’LH. Classicamente a questo scopo venivano usati la menotropina, che li contiene entrambi, e la urofillina, che contiene soprattutto l’FSH. Entrambi questi farmaci sono derivati dalle urine purificate di donne in menopausa o in gravidanza.

Con il progredire delle biotecnologie, queste molecole sono ora prodotte direttamente in laboratorio, permettendo di avere dei farmaci che contengono solo l’FSH (rFSH) o solo l’LH (rLH). In questo modo si può meglio personalizzare il trattamento e migliorare le risposte. In genere si preferisce iniziare il trattamento solo con l’FSH, che è somministrato quotidianamente con iniezione intramuscolo o sottocutanea, a partire dal 2°-3° giorno fino al 9°-10° giorno del ciclo.

Di recente è stata messa a punto una nuova forma di FSH, la corifollitropina alfa, che può essere somministrata sottocute un’unica volta, perché è capace di stimolare in maniera continua l’ovaio per 7 giorni. L’LH invece viene somministrato, in associazione all’FSH, quando la donna è in età avanzata o se non risponde in maniera appropriata al trattamento con il solo FSH.

Cosa si intende invece per stimolazione ovarica controllata?

In alcuni casi, il ricorso alla fecondazione assistita rappresenta l’unica possibilità che ha la coppia per poter concepire, e questo succede ad esempio quando le tube sono danneggiate o è presente endometriosi, oppure se ci sono alterazioni nella fertilità maschile.

Dopo le adeguate valutazioni, il primo step sarà quello di stimolare le ovaie, ma in questo caso si cercherà di fare maturare contemporaneamente un numero elevato di oociti. In condizioni normali viene innescato un “sistema di freni di sicurezza” che si aziona quando un primo follicolo, definito dominante, blocca la maturazione degli altri. In questo caso però il blocco viene impedito con dei farmaci.

Il ciclo ovarico viene orchestrato dall’esterno con sostanze che simulano l’attività dei vari ormoni, responsabili del ritmo del ciclo ovarico. Il trattamento prevede l’uso degli analoghi del GnRH, la goserelina o la leuprolina, che devono essere somministrati quotidianamente per vari giorni, o in alternativa degli antagonisti del GnRH, il ganirelix o il cetrorelix, che in tempi più rapidi bloccano la sua attività.

In entrambi i casi il ciclo fisiologico viene spento completamente, e l’ovaio viene stimolato usando l’FSH e l’LH, che sono somministrati a dosaggi maggiori rispetto a quelli usati per l’induzione dell’ovulazione. In questo modo più follicoli andranno incontro a maturazione contemporaneamente.

Lo stato di sviluppo dei follicoli e la maturazione della mucosa dell’utero vengono costantemente monitorati con ecografie e dosaggi ormonali, e quando gli ovuli sono maturi si somministra, l’hGC per via iniettiva. Si procede quindi alla raccolta degli ovociti e, a partire dal 18° giorno del ciclo, si continua con la somministrazione di hGC o di progestinici per supportare l’utero e la produzione di progesterone, e favorire un eventuale impianto dell’embrione.

E a quel punto cosa succede? Quali sono le differenti tecniche di riproduzione assistita?

Tre le tecniche più usate ci sono la FIVET, la ICSI e la GIFT. Tutte sono precedute dall’induzione controllata dell’ovulazione che viene seguita dal pick-up ovocitario, un piccolo intervento che va a recuperare gli oociti che sono maturati, e che nel caso della FIVET e dell’ICSI il pick-up avviene per via vaginale.

Nella FIVET, letteralmente fecondazione in vitro embryo transfer, gli oociti e un campione del liquido seminale del partner vengono messi in piccoli pozzetti che contengono anche del liquido nutritizio. Nelle prime 24 h avviene la fecondazione nel pozzetto. L’embrione viene poi trasferito nell’utero materno attraverso una piccola cannula, con un procedimento che non provocherà dolore nella donna.

L’ICSI, iniezione intracitoplasmatica dello spermatozoo, prevede appunto che un singolo spermatozoo venga iniettato direttamente all’interno dell’oocita attraverso una sorta di microscopica “siringa”. L’oocita cosi “fecondato” verrà fatto crescere per 48 h in vitro e quindi trasferito nell’utero materno come nel caso della FIVET. Il ricorso alla ICSI si fa quando ci sono condizioni di infertilità maschili molto severe (ad esempio una bassa vitalità e motilità degli spermatozoi).

Nella GIFT, letteralmente trasporto di gameti nelle tube di Falloppio, invece la fecondazione avviene in parte nel corpo della donna. Infatti gli oociti vengono raccolti attraverso un piccolo intervento in laparoscopia e non per via vaginale come nelle altre metodiche. Gli oociti recuperati vengono però subito immessi nella tuba della donna insieme al liquido seminale del partner. In questo modo le fasi successive della fecondazione avvengono all’interno della tuba come avviene in condizioni fisiologiche. Chiaramente in questo caso è necessario che almeno una delle due tube sia integra.

Dare una chance alle donne con patologie oncologiche.

Una giovane donna che deve sottoporsi a trattamenti oncologici, sia con chemio- che con radioterapia, sa che questi spesso incidono sulla vitalità degli oociti, riducendo quindi le possibilità di una gravidanza. Ciò chiaramente va ad incidere ancora di più sulla componente emotiva legata alla malattia.

Recentemente però è stata introdotta una nota, la Nota 74, che prevede, a spese del sistema sanitario nazionale, la prescrizione delle gonadotropine per tutte quelle “donne di età non superiore ai 45 anni, affette da patologie neoplastiche che debbano sottoporsi a terapie oncologiche in grado di causare sterilità transitoria o permanente”.

In questi casi si potrà procedere alla stimolazione ovarica controllata, seguita dalla criopreservazione degli oociti, che potranno poi essere impiantati quando le condizioni generali della donna lo permettono.

Con il trattamento di stimolazione ovarica, non si deve però influire negativamente sullo stato di salute generale della donna. In alcuni casi, come nel tumore della mammella, l’aumento ormonale che è legato al trattamento, potrebbe causare un peggioramento della malattia. Per evitare questo, vengono usati farmaci specifici, come il letrozolo, che nello specifico riduce la formazione degli ormoni a cui è sensibile il tumore, prevenendo in questo modo il rischio di peggioramento

Quali sono i rischi di questi trattamenti?

In genere alcune tra le preoccupazioni delle donne che si sottopongono ai trattamenti di stimolazione sono: ma dopo il trattamento aumenta il rischio di sviluppare un tumore? Entrerò prima in menopausa?

Sulla base dei dati non si è osservato un aumentato rischio di insorgenza dei tumori mammari, uterini o ovarici nelle donne che si sono sottoposte a questi trattamenti, e non è stato descritto un precoce inizio della menopausa.

Ma sicuramente queste cure non sono prive di potenziali effetti collaterali.

Tra i disturbi più frequentemente riferiti ci sono alcuni dei sintomi tipici della menopausa: vampate di calore, cefalea, alopecia e qualche volta disturbi visivi. Inoltre stimolando l’attività ovarica, ovviamente, è possibile che più ovuli vadano incontro contemporaneamente alla maturazione e questo potrebbe facilitare gravidanze gemellari. Questa condizione, per quanto avvenga anche in condizioni spontanee, non è priva di potenziali complicanze, che sono la preeclampsia, il diabete gestazionale e il parto pretermine.

Una temibile complicazione della stimolazione controllata è l’iperstimolazione dell’ovaio. Questa condizione si può verificare sia dopo il trattamento con il clomifene che con le gonadotropine: le ovaie rispondono troppo alla stimolazione ormonale e aumentano le loro dimensioni. Ciò causa forti dolori addominali, ma può anche provocare tromboembolismo, l’ascite, l’edema polmonare e uno squilibrio elettrolitico che spesso rende necessaria l’ospedalizzazione.

In genere le donne che rispondono in maniera esagerata a questi trattamenti sono giovani, con un basso BMI, e delle ovaie che hanno la tendenza spontanea a far maturare più follicoli contemporaneamente. In questi casi si cerca di impostare la terapia in modo da aggiustare le dosi di farmaco, riducendo i tempi di trattamento e scegliendo con attenzione i farmaci da utilizzare.

La probabilità di successo di queste metodiche è variabile tra il 15 e il 30%. È bene che la coppia che vuole intraprendere questo percorso terapeutico sia bene informata sul tipo di trattamento che dovrà essere affrontato, in termini di terapie, spesso lunghe e fastidiose, dei frequenti dosaggi ormonali, ecografie ed interventi che devono essere eseguiti, a fronte della probabilità di insuccessi, che purtroppo sono più frequenti di quanto sperato.

 

Riferimenti bibliografici:

AIFA position paper: Approccio farmacologico all’infertilità di coppia: le gonadotropine, Pubblicato il: 01 febbraio 2018

Kim J, Turan V, Oktay K. Long-Term Safety of Letrozole and Gonadotropin Stimulation for Fertility Preservation in Women With Breast Cancer. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(4):1364-71.

Modifica alla Nota 74 - Determina AIFA n. 1334/2018 (G.U. n. 199 del 28 agosto 2018)

Alexandra W van den Belt-Dusebout Ovarian Stimulation for In Vitro Fertilization and Long-term Risk of Breast Cancer. JAMA . 2016 Jul 19;316(3):300-12.  doi: 10.1001/jama.2016.9389