Che cos’è il mieloma multiplo?
È un tumore dei linfociti B o plasmacellule la cui crescita incontrollata nel midollo osseo porta alla produzione di grandi quantità di anticorpi. La crescita delle plasmacellule nel midollo osseo, delle ossa del bacino e della colonna vertebrale, può causare l’insorgere di dolori e talvolta di microfratture dovute alla espansione della massa tumorale.
Altri segni tipici della malattia sono l’anemia (il midollo produce meno globuli rossi), l’ipercalcemia (l’aumento di calcio nel sangue deriva dalla rimozione di osso nei siti dove si sviluppa il tumore che comporta anche gravi fenomeni di osteoporosi) e l’insufficienza renale (per l’eccesso di calcio e di anticorpi che il rene deve eliminare).
Quali sono le caratteristiche rilevanti per la terapia del Mieloma Multiplo
Il Mieloma Multiplo è una malattia a lenta evoluzione, cioè cresce molto lentamente, complice anche l’età relativamente avanzata dei soggetti che ne sono affetti e, in taluni casi, si presenta in modo asintomatico. Inoltre, è caratterizzato da periodi più o meno lunghi di remissione (periodi durante i quali scompaiono i segni della malattia) dopo i trattamenti e da successive ricadute che si fanno più ravvicinate nel corso degli anni a causa della progressiva riduzione della risposta ai farmaci.
Come e quando si comincia un trattamento farmacologico del mieloma multiplo?
Nei casi di pazienti asintomatici, solitamente non è necessario alcun trattamento farmacologico, ma solamente un attento monitoraggio dei valori delle immunoglobuline (anticorpi) presenti nel sangue e nelle urine, la cui entità ci dà un quadro preciso dell’andamento della malattia.
Nei pazienti asintomatici che già mostrano segni di osteoporosi possono essere utilizzati i bifosfonati, farmaci che aumentano la mineralizzazione dell’osso e lo rendono più resistente.
Per i pazienti con sintomi sono disponibili varie opzioni: chemioterapia, farmaci immunomodulanti e target therapy, cortisonici (detti anche corticosteroidi) e, in alcuni casi, il trapianto di midollo.
Quali farmaci chemioterapici si utilizzano e per quanto tempo?
Nei pazienti con mieloma multiplo i chemioterapici che vengono utilizzati sono ciclofosfamide, doxorubicina, melphalan, carmustina e bendamustina. La scelta del farmaco può dipendere dalle condizioni generali del paziente e il chemioterapico è spesso associato ad altri farmaci più specifici (target therapy, cioè farmaci il cui bersaglio è la cellula tumorale e che quindi non danneggiano le cellule sane) ed al prednisone (un cortisonico).
I cicli di terapia vengono somministrati fino a quando la malattia non si stabilizza per poi passare a delle terapie di mantenimento e meno aggressive. Infatti, come tutti i chemioterapici, questi farmaci possono causare effetti avversi, tra i quali possiamo elencare l’aumentato rischio di infezioni, nausea, vomito, fatica, perdita dei capelli, diarrea ma anche neuropatia periferica, riduzione del numero di globuli bianchi e, benché raramente, rash cutanei che indicano la presenza di allergia al farmaco.
Quando si usa invece la Targeted Therapy ?
La targeted therapy per il Mieloma Multiplo è rappresentata da bortezomib, carfilzomib e ixazomib che funzionano bloccando il riciclo di proteine nella cellula tumorale (per questo chiamati inibitori del proteasoma), dal panibinostat, un farmaco che permette alle cellule malate di attivare geni antitumorali, da anticorpi monoclonali come elotuzumab e daratumumab che, legandosi alle cellule mielomatose, le rendono aggredibili dal sistema immunitario ed il selinexor un farmaco che inibisce il trasporto di diverse proteine dal nucleo al citoplasma delle cellule tumorali causandone la morte e che si usa insieme al desametasone (un cortisonico) nei pazienti refrattari ad altri trattamenti.
Solitamente, anche gli inibitori del proteasoma si usano insieme a farmaci cortisonici, in particolare al desametasone ed agli immunomodulanti con lo scopo di potenziare gli effetti e ridurre la massa tumorale in maniera più efficace.
Quali, quando e perché si usano gli immunomodulanti?
Talidomide, lenalimomide e pomalidomide sono in grado di stimolare il sistema immunitario che può quindi aggredire le cellule tumorali e rimuoverle. Questi farmaci inoltre riducono la formazione di nuovi vasi sanguigni nel midollo osseo e di conseguenza diminuiscono l’apporto di ossigeno e nutrienti per le cellule tumorali che, di conseguenza, riducono la crescita o muoiono.
La talidomide è stata tristemente famosa a metà del secolo scorso per aver causato malformazioni nei neonati, quando assunta durante la gravidanza ed era stata rimossa dal mercato (Leggi anche "Farmaci sì e farmaci no in gravidanza: quali i rischi per il nascituro?"). In anni più recenti è stata studiata per le sue proprietà immunostimolanti e ora si usa in prima linea di trattamento insieme a bortezomib e a desametasone nel Mieloma Multiplo, migliorando notevolmente la qualità di vita dei pazienti e riducendo la quantità di cellule tumorali.
Nei casi di recidive di malattia vengono invece utilizzati prevalentemente lenalidomide e pomalidomide (due farmaci analoghi della talidomide con struttura chimica leggermente modificata).
Cortisonici e Mieloma Multiplo
Questi farmaci solitamente sono somministrati insieme alla chemioterapia (è il caso del prednisone) o con la targeted therapy (in questo caso è usato il desametasone). Sono farmaci molto efficaci nel ridurre la proliferazione delle plasmacellule, nonostante questo effetto sia temporaneo. Va però sottolineato che possono peggiorare la condizione di osteoporosi del paziente con Mieloma Multiplo e, pertanto, è richiesto un accurato monitoraggio dello stato del paziente durante la terapia.
I farmaci per l’osteoporosi nel paziente con Mieloma Multiplo
I pazienti con mieloma possono avere una condizione di osteoporosi già alla diagnosi, o possono avere un peggiormanto della stessa durante la terapia con i cortisonici. In questi casi si usano i bisfosfonati e il denosumab. I bisfosfonati come alendronato, zoledronato e pamidronato, agiscono sulla compattezza dell’osso. Purtroppo, i pazienti con compromissione della funzione del rene non possono assumere zoledronato mentre per il pamidronato è necessario ridurne la dose. Tra gli effetti collaterali più comuni di questi farmaci sono le disfunzioni renali, i dolori muscolari, anemia e osteonecrosi della mandibola.
Il denosumab è un anticorpo monoclonale che agisce stimolando la formazione di nuovo osso e rappresenta l’opzione migliore per i pazienti con problemi renali. Purtroppo sia i bisfosfonati che il denosumab possono essere assunti per un periodo di tempo limitato, solitamente inferiore a 5 anni per limitare gli effetti collaterali.
Ci sono nuove terapie in sviluppo per il mieloma multiplo?
Si certamente, in particolare per valutare nuove associazioni dei farmaci attualmente disponibili con lo scopo di aumentare la sopravvivenza dei pazienti (oggi stimata attorno al 60% a 5 anni dalla diagnosi) e per prolungare lo stato di remissione dei sintomi della malattia.
Ma ci sono anche nuovi farmaci in studio per la terapia del Mieloma Multiplo: il Venetoclax già utilizzato in altri tumori del sangue. È un inibitore di un gene (lo identifichiamo con la sigla Bcl-2) che presenta delle mutazioni nel 20% dei pazienti con mieloma. Ma c’è anche l’innovativa immunoterapia a base di cellule CAR-T (la sigla sta per linfociti T ingegnerizzati per reagire contro antigeni chimerici delle cellule tumorali) recentemente approvata dalla agenzia dei farmaci americana FDA e che prevede il prelievo di linfociti T del paziente che, dopo essere stati ingegnerizzati come descritto sopra, vengono re-infusi nel soggetto con lo scopo di eliminare le cellule tumorali.
Infine, sono in fase di studio i BiTEs ovvero degli anticorpi monoclonali che possono agganciarsi da un lato ad una cellula di mieloma e dall’altro ad un linfocita T formando così un ponte che permette al linfocita T di attivarsi per distruggere la cellula tumorale.
